on style="white-space: normal; text-indent: 2em;">苄胺和烯胺衍生物存在于许多天然产物、药品、农用化学品和其他化学品中，是一种重要的结构单元(Fig. 1a)。长期以来，人们一直在致力于研究其催化、对映选择性合成的高效方法。从现成的烯烃原料通过金属氢化物催化氢官能团化是一种特别有吸引力的合成苄胺的方法。在此之前，从苯乙烯和亲电胺化试剂开始，Buchwald、Miura和Hirano独立地开发了一种对映选择性还原CuH催化氢胺化方法 (Fig. 1b, left)。作者认为，如果能实现烯胺的不对称氢芳基化，手性苄胺就会变得容易获得 (Fig. 1b, right)。
近几年来，NIH催化反应由于经济性和简便的链走和交叉偶联，以及使用简单配体等优势，已成为对映选择性C-C键形成的有效手段。在这些合成过程中：(1)原料烯烃和芳基卤化物/烷基卤化物都是商业可售的。(2)不用事先生成有机金属试剂。(3)新形成的sp3杂化立体中心可能被对映选择性地控制在起源于手性烯烃的碳，或者控制在链烯烷基亲电分子的碳上。最近，作者团队团队开发了一种镍氢-双咪唑啉类手性催化剂实现了芳基烯烃的不对称氢芳基化反应 (Fig. 1c, i)。在此过程中，在烯烃中碳上产生并控制一个不对称中心。为了证明这种还原Ni-H催化的广泛适用性，南京大学特任副研究员何玉立博士课题组将这一催化体系应用到更加富电子的且活性相对更低的N-酰基烯胺的不对称氢芳基化，可以在温和条件下结构多样性地构建手性苄胺(Fig. 1c, ii)，该文章发表在Nat. Commun上。如Fig. 1c, ii所示，L*NiH物种合成N-酰基烯胺将产生两种烷基镍对映体，这些可以与芳基碘进行氧化加成，提供两个高价的Ar-Ni(III)-烷基对映体。这将经历快速的均解和顺序立体选择性自由基重组，然后选择性还原消除。在合适的手性配体存在下，自由基重组过程可以对映选择性地控制，并以对映体的方式传递单个Ar-Ni(III)-烷基对映体。随后的还原消除将提供对映体芳基化产物。烯胺底物中的酰胺基团也将发挥关键作用，增强区域选择性和对映选择性。在此，作者成功的实现了在温和、操作简单的反应条件下获得手性苄胺，具有广泛的普适性。
首先，作者的初步研究集中在酰胺1a和4-碘苯甲醚2a的对映选择性氢芳基化，并且获得了如Fig. 2的结果。经过对Ni源、配体、硅烷、碱等条件的筛查，作者发现NiI2和手性双磷配体L1能够提供目标的氢芳基化产物，具有较高的产率和对映选择性 (99% ee, entry 1)。其他镍源，如NiBr2，导致产率降低，ee值不变(entry 2)。对配体的筛选，两者都是咪唑啉骨架(entry 3 vs entry 1)和取代基对咪唑啉骨架的远距离空间效应 (entry 4 vs entry 3)对对映选择性有明显的影响。二甲氧基甲基硅烷被证明是不合适的硅烷(entry 5)，KF被证明是不合适的碱(entry 6)。使用DMF作为溶剂也会导致产率显著降低（entry 7)，使用小极性四氟化物作为溶剂不会产生目标产物(entry 8)。将反应时间从48h缩短到24h，转化不完全(entry 9)。
在确定了最佳反应条件后，作者拓展了芳基碘类底物的范围(Fig. 3)。发现广泛的芳基和异芳基碘是耐受性的。芳基取代基可在邻位、间位或对位(2a-2p)取代，具有邻位取代基的碘化芳基反应性较低 (2g)。给电子(2a-2e)和吸电子(2h-2p，2w-2z)芳基碘化物的底物在反应中起着良好的作用。在后者的情况下，Ni(ClO4)2∙6H2O被发现是一种优良的催化剂，只需要1.5等量的碘化芳基。各种官能团，包括醚(2a，2e，2h，2i和2y)、酯类(2b，2k，2w和2x)、氨基甲酸酯(2c)、酰胺(2d)、三氟甲基基团(2j)、芳基氟化物(2n，2z)以及酮(2x)，都是耐受的。值得注意的是，在反应的温和的反应条件下，易还原的醛(2l)和酮(2m，2z)、氯化物(2o，2y)和通常用于随后交叉偶联的三氟酸(2p)等敏感官能团均保持不变。含有噻吩(2q，2z)、吡啶(2r，2s和2t)、吡咯(2t)、嘧啶(2u)和咪唑吡啶(2v)等杂环的化合物也是有能力的偶联伙伴。利用该策略，生物活性和药物分子的几个核心结构，如L-薄荷醇(2w)、葡萄糖(2x)、empagliflozin(2y)和canagliflozin(2z)，可以很容易地以对映选择性的方式引入。
如Fig.4所示，烯酰胺的范围也相当广泛。 一般来说，高效的对映选择性是通过反应传递的。对于N-苯甲酰烯胺来说，苯甲酰基芳香环上的缺电子取代基比富电子取代基得产率更高 (1c vs 1b)。空间位阻较小的N-乙酰烯胺(1e)比N-双丙戊酰烯胺更具反应性(1d)。β-非取代烯酰胺(1d)也被证明是一种可行的底物。带有不同官能团的烷基取代的酰胺在β位置的范围顺利地进行了不对称氢芳基化(1h–1m)。不同光谱的官能团是相容的，包括醚(1i，1j)、酯类(1k，1l)和烷基氯化物(1m)。此外，烯酰胺底物的E和Z异构体都产生了相同的对映体产物，具有相同的对映选择性((E)-1h vs (Z)-1h)。
该催化体系的合成实用性通过克级合成和随后的衍生化进一步证明 (Fig. 5a)，成功地进行了5毫摩尔规模的氢芳基化反应，产物(3a)很容易转化为叔胺(5a)，而不发生消旋。为了阐明湿法冶金过程，采用氘代标记实验(Fig. 5b)。作者推测该反应过程中对映选择性控制来自于三价镍中间体Ar-Ni(III)-alkyl对映归一性转化。首先，该三价镍中间体发生快速的Ni–C键均裂，得到Ar-Ni(II)-X/烷基自由基对，在手性配体的调控下，该烷基自由基与Ar-Ni(II)-X中间体的重组具有高对映归一性，对映体富集得到单一构型的三价镍中间体，接着经不可逆的还原消除形成对映体富集的芳基化产物。
总之，作者开发了一种对映选择性的正酰烯胺的氢芳基化反应，它提供了一系列手性苄胺，一种生物活性的药效团。这种反应是基于还原NIH催化策略。在N-酰基烯胺和芳基碘底物上有广泛的官能团，耐受性良好。对其机理的初步研究表明，NiH的裂解不是对映体的确定步骤。
Nat. Commun., 2021, 12, 638, DOI: 10.1038/s41467-020-20888-5
