催化动力学拆分(KR)是获得手性富对映体醇类的一种实用策略，因为相应的外消旋体通常很容易获得。尽管仲醇的动力学拆分已经很发达，但叔醇的动力学拆分仍然是一个具有挑战性的任务，而且很少有人研究，这主要是由于立体构型位阻较大的叔醇固有的低反应性和难以精确区分三个非氢取代基所致。手性叔苯甲醇是药物中普遍存在的重要结构基元。由于手性叔苯基醇是医药中普遍存在的重要结构基元，因此催化动力学拆分(KR)是获取对映体富集手性醇的一种实用方法。由Miller教授首创，后来由Zhao、Smith和Suga开发出了使用五肽或手性Lewis碱催化剂的酰化KR(图1B)。List和Yang相继开发了基于手性磷酸催化的反式缩醛、酯交换或缩合的高效KR策略。此还有很多科学家们也开发了基于过渡金属催化的高效KR策略。尽管取得了这些进展，但在KR效率、底物通用性等方面仍有改进的空间。因此，利用现成的试剂开发更通用的KR方法是非常可取的。

钯/降冰片烯(Pd/NBE)协同催化最早由Catellani教授等人报道，已成为快速合成多取代芳烃的有效方法，Pd/手性NBE协同催化被认为是一种潜在的不对称合成策略。然而，由于该方法具有很多待解决的问题，到目前为止还很少有人认识到这一点。近日，来自武汉大学化学与分子科学学院的周强辉教授课题组研究出了利用Pd/手性NBE协同催化的方法获得轴向手性联芳基的方法，该成果被发表在《Angewandte Chemie International Edition》上。该方法的机理如图1C所示，芳基碘2依次经过氧化加成、手性NBE*插入和邻位{attr}3124{/attr}活化生成手性芳基-NBE对映体I，然后被带有芳基溴基序的外消旋叔苯甲醇的一个对映体选择性地氧化。(S)-1产生Pd IV中间体II，留下另一个对映体(例如，(R)-1无反应）。紧接着中间体II随后经过还原消除和β-碳消除，形成轴向手性配合物III，并补充手性NBE*。最后，通过配合物III进行分子内醚化反应，得到中心手性产物(S)-3，同时瞬态轴手性消失。这种KR方法的潜在特点包括前所未有的拆分模式，使用简单的芳基碘化物作为拆分剂，并在一次操作中提供了两个有价值的手性分子。作者针对以上猜想，解决了以下几个问题确定合适的手性NBE*助催化剂以确保良好的反应性和对映体识别性，叔醇的2，6-二取代芳基溴基序列固有的低反应性，以及所需的较高反应温度和预期良好的KR效率之间的矛盾。

为了解决以上问题，作者对条件进行了筛选，以外消旋叔苯甲醇1a(1.0当量)和1-碘代萘2a(0.5当量)在Pd(OAc)₂(2.5 mol%)、三(2-呋喃)膦(TFP)(7.5 mol%)和(1S，4R)-2-甲酯取代NBE(N1*，99% ee，50 mol%)(表1)存在下的模型反应开始研究。对手性NBE^*的筛选结果表示，C2-乙酯取代的手性NBE*(N2*)的行为类似于N1*(条目2)，C2酰胺取代的手性NBE*(N3*)导致S因子降低(条目3)。与之形成鲜明对比的是，C5-甲酯取代的手性NBE*(N4*)几乎完全丧失了KR的选择性(条目4)。作者接着对膦配体进行了筛选，以及底物的用量，催化剂的负载量等，最终确定了最佳反应条件。

确定了最佳反应条件，作者对底物进行了拓展，首先探索了以(±)-1a为反应伙伴的芳基碘化物2的反应范围(表2)。含给电子或吸电子基团的芳基碘化物都被证明是合适的底物，提供了所需的手性产物以及回收的1a具有良好到极好的对映体纯度(78-99% ee)。一般来说，吸电子的芳基碘会降低S因子。除了烷基取代基(2b-d)外，芳基碘化物的各种官能团，包括氟(2f，2h和2k)，氯(2g)，溴(2l和2n)，三氟甲基(2e)和硝基(2m)都是可以容忍的，这些官能团包括氟(2f，2h和2k)，氯(2g)，溴(2l和2n)，三氟甲基(2e)和硝基(2m)。此外，双环芳基碘化物(2n和2o)和杂芳基碘化物(2p)能够提供良好的KR结果。

随后，以1-碘代萘2a为拆分剂，对外消旋叔苯甲醇(1)的反应范围进行了拓展(表3)。作者发现发现不同基团(如苯环)的KR反应都能得到较好的KR结果。接下来，对更具挑战性的烷基/Me类叔醇进行了研究。经过筛选，我们发现只有两个烷基(1j和1k)有适当的空间分化才能产生较好的S因子。探讨了Ph/烷基型叔醇的反应范围。Ph/Et-和Ph/CF3-取代(1l和1m)都有良好的S因子。最后，我们对叔醇类芳基溴化物的邻位取代基范围进行了探讨，发现乙基(1n)、氰甲基(1o)、TBS保护的羟甲基(1p)、N，N-二甲基氨基甲基(1q)、吡咯烷基-1-甲基(1r)、吗啉甲基(1s)和萘基(1t)具有较好的耐受性。

作者接着对产物进行了应用，例如钯催化的羰基化反应，Ullmann胺化反应，合成的多功能的手性氨基醇55还可以进一步转化为各种手性杂环。值得一提的是，所有这些转化都是在没有任何对映体损失的情况下进行的。

作者提出了以下催化循环。

为了阐明这个催化循环，进行了一些机理研究。首先，用密度泛函理论(DFT)计算了从B到D的对映分离过程、顺序氧化加成和还原消除过程。我们发现，芳基溴(±)-1a与手性ANP B的氧化加成是区分两个非对映异构体中间体C和(S)-C−C轴手性的对映体鉴别步骤。图2B显示了对映体选择性氧化加成过渡态TS1和TS1ʹ的优化结构和相对自由能。因为大量苯基和手性NBE*片段的近端放置产生了空间排斥作用，所以过渡态TS1((R)-1a与B)是不受欢迎的。在有利的过渡态TS1(含B的(S)-1a)中不存在这样的空间排斥，这导致两个相互竞争的氧化加成过程之间的2.1 kcal/mol自由能差，并最终导致优异的KR效率(S=110)。DFT结果很好地解释了对映异构体产生的原因，与实验结果一致。此外，在标准反应条件下进行了引入苯乙烯作为竞争性终止剂的对照实验。除回收的富含对映体的(R)-1a和正常产物(S)-3a外，还分离到具有轴向手性和中心手性的分子间Heck末端产物9，产率为20%，具有良好的对映体选择性和非对映选择性(98% ee，>20：1dr)。9的形成是KR阶跃过程中产生的瞬态轴向手性的坚实证据，这为图2A中提出的机制提供了有力的实验支持。

    综上所述，作者开发了一种基于钯/手性降冰片烯协同催化的高效测定叔苯甲醇KR的方法。以简单的芳基碘化物为拆分剂，该方法适用于多种易得的外消旋叔苯甲醇，产物提供了具有良好对映体选择性。通过合成多种生物大分子杂环，证明了其合成的实用性。初步的机制研究被用来阐明对映异构体的起源以及在KR阶跃过程中的瞬时轴向手性的形成。