硫氰酸酯是一类重要的有机合成中间体，在农药、医药及材料等领域都有广泛的应用价值。过去几十年来，它们的合成主要通过硫氰酸盐的亲核取代或自由基反应实现。近年来，随着亲电硫氰化反应的发展，以琥珀酰亚胺（NTS）、邻苯二甲酰亚胺（NTP）、糖精（NTSc）和双苯磺酰亚胺（NTSi）等为骨架的N-硫氰基试剂被成功合成并广泛用于硫氰化反应，反应类型主要涉及芳香化合物和羰基化合物的亲电取代以及烯烃和炔烃的官能化反应等。在上述反应中，催化不对称亲电硫氰化反应一直面临巨大挑战，成功的例子主要集中在环状β-酮酯和2-氧化吲哚类底物，原因主要在于亲电硫氰基试剂的反应活性较高，区域选择性、非对映选择性和对映选择性控制难度大，反应更为复杂。因此，发展简单、高效、实用的方法学来实现硫氰酸酯的不对称催化合成是十分必要的。

最近，北京理工大学化学与化工学院陈甫雪教授课题组采用一锅法策略，在双功能金鸡纳碱的催化下，使用N-硫氰基琥珀酰亚胺（NTS）作为亲电硫氰基试剂，实现了亚烷基β-酚基酮酯的不对称串联分子内oxa-Michael‒亲电硫氰化反应，高效合成了一系列含两个连续手性中心的α-硫氰基黄烷酮。该合成方法具有条件温和、底物适用性广、产率高、对映选择性优异、非对映选择性单一、易于放大合成等优点。

在优化的条件下，酯体积R3大小适中的叔丁酯类底物较甲酯和乙酯表现出更好的对映选择性。亚烷基R2的芳环上含不同电子效应和位阻效应的基团时，反应都能以优秀的产率和ee值得到相应的产物（2d‒2n）。萘环及呋喃杂环取代的底物（2o‒2p）同样能够进行转化，但呋喃杂环（2p）的反应速率较低。该催化剂对于酚环上的R1取代基（2q‒2s）也具有较好的耐受性。此外，使用N-硒氰基糖精作为亲电试剂，能够顺利获得相应的α-硒氰化产物（4）。机理研究证明，该反应的第一步oxa-Michael加成反应是对映选择性的控制步骤（Step 1）。

综上所述，我们课题组报道了双功能金鸡纳碱催化亚烷基β-酚基酮酯的不对称串联分子内oxa-Michael‒亲电硫氰化/硒氰化反应，得到含两个连续手性中心的α-硫氰基/硒氰基黄烷酮的单一非对映异构体，产率最高达99%，对映选择性最高达97% ee。该方法为官能化手性黄烷酮的快速合成提供了一条有效的路线。

论文信息：

Organocatalyzed Asymmetric Tandem Intramolecular oxa-Michael Addition/Electrophilic Thiocyanation: Synthesis of Chiral α-Thiocyanato Flavanones

Dr. Yong Gao, Zhenda Fu, Dr. Di Wu, Dr. Hongquan Yin, Prof. Dr. Fu-Xue Chen

Asian Journal of Organic Chemistry 

DOI: 10.1002/ajoc.202100649