在有机合成领域，烯烃的二卤化反应是一项基础性技术，能够将一种普遍存在的功能基团转化为更高价值的构筑模块。几十年来，这一经典反应在构建复杂和不对称的结构中得到了广泛应用。相比同种二卤化反应（即同一卤素的双重引入），异种二卤化反应（即不同卤素的引入）能够生成更加复杂且非对称的产物，这些产物具有更多的功能化潜力。然而，目前已有的异种二卤化反应方法主要依赖于亲电-亲核（E-Nu）策略，（图1a）其中烯烃首先与电亲卤素反应生成中间体，再与亲核卤素反应，这种方法通常只能实现反式加成，且对活化烯烃的区域选择性较差。另一种方法是在二卤化反应中只加入亲核卤化源，这两种卤化源都会攻击烯基碳原子（图 1b）。
图片来源：Nature Chemistry
在此背景下，本研究提出了一种新的亲核-亲核（Nu-Nu）策略，旨在通过引入氯离子和氟离子，（图1f）实现对未活化烯烃的高度区域选择性、化学选择性和立体选择性的氯氟化反应。这一策略不同于传统方法，通过不依赖卤氧离子中间体的机制，能够实现对顺式和反式加成的灵活控制，为烯烃的功能化提供了新的思路。研究团队首先通过电化学氧化方法生成中间体IF2，然后在不同反应条件下引入氯离子，通过调整氟胺比率，探讨了不同条件下顺式和反式加成的选择性开关机制。
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具体实验中，研究者采用了一种“ex-cell”的电化学方法，即先生成IF2中间体，然后在不同的氟胺比率下引入氯离子，观察反应产物的变化。结果发现，通过调整氟胺比率，可以实现对顺式和反式加成的选择性控制。在5.6HF:胺条件下，反应主要生成反式加成产物，而在7.0HF:胺条件下，则主要生成顺式加成产物。（图3）
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此外，研究团队还通过对不同烯烃底物进行反应测试，验证了这一策略的普适性。结果表明，无论是末端烯烃还是内部烯烃，在不同反应条件下均能实现高选择性的氯氟化反应，生成的产物具有良好的区域选择性和立体选择性。本研究提出的亲核-亲核策略为烯烃的氯氟化反应提供了一种全新的路径，具有重要的理论和应用价值。通过引入亲核卤素来源，这一方法避免了传统亲电-亲核策略中的中间体生成问题，能够实现对顺式和反式加成的灵活控制，丰富了有机合成中的工具箱。其次，本研究发现的选择性开关机制，为理解和控制复杂有机反应中的选择性提供了新的视角。通过调整反应介质的组成，可以实现对反应路径的精确调控，这一发现不仅有助于理论研究，也为实际应用提供了可操作的手段。最后，本研究的成果在药物化学和材料科学中也具有着广泛的应用前景。氟和氯元素在药物分子中的引入，能够显著改善分子的理化性质，提高其生物活性和稳定性。因此，本研究提出的高选择性氯氟化反应策略，为合成含氟和含氯药物分子提供了新的方法，有望推动相关领域的发展。
标题：Diastereodivergent nucleophile–nucleophile alkene chlorofluorination
作者：Sayad Doobary , Andrew J. D. Lacey , Stephen G. Sweeting , Sarah B. Coppock , Henry P. Caldora , Darren L. Poole & Alastair J. J. Lennox *
链接：https://doi.org/10.1038/s41557-024-01561-6
