硒氮交换点击化学（selenium-nitrogen exchange, SeNEx）是浙江工业大学侯卫教授和上海科技大学许红涛教授联合团队于2024年提出并发展的一种新型点击化学（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202318534）。它代表了一种以亲核试剂进攻Se(II)-N键中的亲电Se中心而以N作为离去基团的反应形态。采用SeNEx可以围绕Se(II)中心灵活高效地构建有机硒化合物库。其中，硒啉和端炔之间的SeNEx产物中含有易于进一步转化的硒炔基团，从而赋予了这个化学三个维度的分子多样性。但其第三个维度的分子多样性此前仅能通过分步反应实现。鉴于此，联合团队近期在前期工作基础之上（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 13273; 2022, 61, e202206516; 2024, 63, e202318534; J. Med. Chem. 2022, 65, 4436），开发了一种整合SeNEx和CuAAC的多组分反应，得以一步实现三个维度的分子多样性。
这种新多组分反应采用廉价易得的硒啉、端炔和叠氮作为原料，在CuI的催化下高效实现全新结构的1,4,5-三取-5-硒-1,2,3-三唑化合物的区域选择性合成。值得注意的是，该反应表现出优异的官能团耐受性和高原子经济性，具有模块化、可预测、稳健、条件温和、操作简单（空气和水兼容）和高收率等优点。 分子内竞争实验发现，当同时存在硒啉和叠氮时，端炔优先与硒啉反应SeNEx反应生成硒炔中间体。并且硒炔中间体在标准条件下可以进一步与叠氮反应生成三组分反应产物。这些发现说明这个三组分反应经历了一种SeNEx-CuAAC的串联反应过程。但为什么端炔会优先与硒啉发生SeNEx反应而不是优先与叠氮发生CuAAC反应呢？为了回答这个反应机制中的关键问题，作者合成得到了一种σ键合单核铜-乙炔配合物（Cu1），并发现它可以顺利地催化SeNEx反应，而文献报道σ,π-双核铜-乙炔配合物才是CuAAC的活性催化剂。 此外，基于这种三组分反应构建的1,4,5-三取代-5-硒代三氮唑类化合物库，作者通过基于靶标的活性筛选，高效地获得了对大肠杆菌β-葡萄糖醛酸酶（EcGUS）具有良好抑制活性的先导化合物：IC50 = 3.16 μM，Ki = 2.45 μM。这种药理活性使其有望缓解抗肿瘤药物伊立替康（Irinotecan）因在肠道中被EcGUS水解生成SN-38而导致的胃肠道毒性反应。 总的来说，该研究开发了一种高效整合SeNEx和CuAAC的新型多组分反应，可用于1,4,5-三取代-5-硒代三氮唑类化合物库的高效构建。未来，这种反应有望应用于合成化学、药物化学和化学生物学等多学科领域。 论文信息 Multicomponent Reaction Integrating Selenium(II)–Nitrogen Exchange (SeNEx) Chemistry and Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition (CuAAC) Dr. Wei Hou, Xiaohui Zhou, Dr. Zhikun Yang, Huhui Xia, Yan Wang, Keren Xu, Shaoneng Hou, Dr. Shuning Zhang, Prof. Dongmei Cui, Dr. Peixiang Ma, Dr. Wei Zhou, Dr. Hongtao Xu Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202500942
