自由基不对称偶联反应中的动态氢键效应

武汉大学戚孝天课题组深耕自由基化学研究，致力于通过理论计算探究自由基成键过程，揭示自由基成键特点和影响因素，特别是过渡金属对成键机制和选择性的调控作用，发展建立了包括自由基缓冲成键模式在内的自由基成键新模型。围绕钴肟催化自由基的位点选择性和化学选择性偶联，戚孝天课题组开展了一系列理论研究，并在此基础上与清华大学罗三中教授、杭州师范大学张龙教授合作，通过对钴肟-手性胺协同催化的自由基不对称偶联过程研究，提出了一种新型的非共价相互作用机制——动态氢键效应（Dynamic hydrogen bonding）。该效应描述了钴肟-手性胺协同催化路径上涉及到多次氢键类型的变化，包括分子内氢键（intra-HB）和自由基与钴肟之间的分子间氢键（inter-HB），这两种氢键结构可以通过质子转移过程快速实现（图1）。这表明在自由基反应过程中，钴肟与自由基之间的氢键相互作用会随着反应历程进行而发生动态变化，从而影响反应选择性的控制。

这项研究首次论证了动态氢键介导的钴肟催化氢原子转移（HAT）步骤为反应对映选择性决定步（图1），而不是传统意义上的Giese自由基加成。因为钴肟与手性胺之间的动态氢键作用改变了自由基加成的机理，一方面降低了金属-烯烃耦合自由基加成（MAC自由基加成）机制的能垒，使其优于Giese自由基加成，另一方面使得MAC自由基加成变成了一个可逆过程，从而改变了反应的对映选择性决定模型。

图1 自由基不对称偶联势能面与氢键的动态变化过程

为了深入理解动态氢键效应对对映选择性的调控作用，作者使用位阻-电子效应定量拆分模型（QSED）对HAT过渡态进行了深入分析。结果表明，与(R)-HAT过渡态相比，(S)-HAT过渡态中钴肟与自由基阳离子之间的相互作用较弱，尤以静电相互作用差值最大（ΔΔE_elstat = 27.2 kcal/mol），这导致了(S)-HAT具有较高的能垒，从而确保了自由基偶联的高对映选择性（图2）。这一定量研究也证明了钴肟与自由基阳离子之间的相互作用是以静电相互作用为主导的，即氢键作用主导对映选择性调控。