分享一篇发表在ACS Central Science上的文章，题目为“Visible Light Induced Mukaiyama Reagent Promoted Desulfurative Modification of Peptides and Proteins with Nucleotides”，通讯作者是兰州大学基础医学院的许兆青教授，其研究方向是药物分子的设计合成以及荧光分子探针。
肽和蛋白质的位点选择性修饰是生物学研究和治疗开发的有力工具。之前的研究探究了将Cys变为脱氢丙氨酸进而利用Michael加成构建C-C键的方法，但却丢失了天然立体化学，而使用膦还原剂的策略虽然通过立体化学保留的自由基实现偶联，但却与二硫键不兼容，且紫外光的生物相容性不好。同时广泛采用的Cys偶联弹头如马来酰亚胺和二硫键存在可逆行为的局限性。
尿嘧啶类似物6-氮杂嘧啶的核糖核苷已显示出多种生物活性，本文报告了肽和蛋白质与 6-氮杂嘧啶C5位的核酸通过Cys残基的可见光促进立体保留脱硫的新型位点特异性偶联。本文的第一部分就进行了这个反应的条件优化，并进一步提高其位点选择性。证明了其偶联特异性发生在Cys与6-氮杂嘧啶之间，且兼容二硫键，作者在具有多个反应性侧链的线性肽以及环肽上证明了其实现蛋白质和寡核苷酸的精确偶联的能力。
为了扩展该策略的适用性，作者用研究了它与一系列自由基受体（如苯基乙烯基砜）的反应性。作者发现在原体系的基础上，加入Hantzsch 酯或NADH作为还原剂，可以实现Cys与多种自由基受体的脱硫可见光促进的偶联。
最后作者将这一策略扩展到复杂的蛋白质功能化，以BSA作为模型蛋白，作者成功将BSA与带炔基的6-氮杂嘧啶偶联，并通过 CuAAC 与 FAM 染料的点击化学进行有效的荧光标记。
总的来说，本文开发了一种新的策略，通过在可见光活化下通过吡啶盐定向的 Cys 残基脱硫对肽和蛋白质进行位点选择性立体保留修饰。
本文作者：YDP
责任编辑：LYC
DOI：10.1021/acscentsci.5c01241
原文链接：https://doi.org/10.1021/acscentsci.5c01241
