还原性镍催化下对非活化烯烃的芳基苄基化反应

对简单的非活化烯烃进行不对称的双官能团化反应是有机合成领域最为重要的反应之一。近些年来，人们使用Pd、Ni、Cu等过渡金属为催化剂，分别通过“氧化还原中性”和“还原性”的策略实现了对非活化烯烃的双碳化反应。2014年，Gregory C. Fu课题组首次报道了镍催化的非活化烯烃的不对称芳基烷基化反应，但是，此反应中需要使用硼烷为反应物，导致底物的合成较为困难且官能团容忍度不高。如果直接使用卤化物为起始物，通过还原策略可以有效避免上述问题。然而，关于通过此策略对非活化烯烃进行不对称官能团化的研究和报道仍十分有限。中国科学技术大学的王川教授团队一直致力于还原性镍催化烯烃的双亲电官能团化的方法学研究。2019年，中国科学技术大学王川课题组使用烷基溴代物和活性酯作为烷基化试剂，逐渐实现了还原性镍催化下对非活化烯烃的不对称芳基烷基化反应（Jin, Y.; Wang, C. Chem. Sci., 2019, 10, 1780; Y. Jin and C. Wang, Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 6722; Jin, Y.; Yang, H.; Wang, C. Org. Lett., 2019, 21, 7602）。相对于简单的烷基化试剂，高活性的苄基卤代物实现偶联反应具有很大的挑战性。在之前工作的基础上，该课题组开发了在镍金属参与下，实现了使用苄氯作为烷基化试剂对非活化烯烃的不对称芳基苄基化反应（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c00688）。

（来源：Org. Lett.）

首先，作者使用连有1,1二取代烯烃的芳基碘1a，对羟基苯甲醛衍生的苄氯2a进行了反应的尝试，并确立了反应的最优条件（entry 13）。此外，作者发现当使用芳基溴代物时反应产率很低。接着，当使用不同的配体时发现手性噁唑啉配体L8效果最好。然后作者对常见的溶剂进行了筛选，发现当使用DMA和NMP等常见溶剂时效果较好。假如使用锰粉代替锌粉作为还原剂时，产率和对映选择性有所降低。

（来源：Org. Lett.）

接着，作者进行了底物的拓展。当烷基链上连有芳香环或硅醚时，该反应依然可以进行并得到高的产率和优异的对映选择性（3aa-3la）。值得注意的是，使用不同的官能团取代的苄氯时均能取得中等及以上产率和优秀的ee值（3ab-3af）。令人惊奇的是，当使用连有烷基氯、氟原子、羟基的苄氯时，也能得到目标产物（3ag-3aq）。相比于之前的工作，本文的底物的产率和底物适用范围均有所提高。

（来源：Org. Lett.）

然后作者对反应的机理进行了研究，利用本文的反应条件适用零价镍进行了当量试验，发现使用芳基溴代物和碘代物时，可以使烯烃发生反应生成四种产物，而且发现它们的比例略有不同。

（来源：Org. Lett.）

最后，作者进行了连续反应，发现只使用零价镍反应10 min后加入苄氯就可以得到最终的产物，并且具有较高的对映选择性。于是作者提出了该反应可能是自由基链的机理。二价镍在锌粉的还原作用下生成零价镍，其对芳基碘代物进行氧化加成然后对烯烃进行迁移插入后生成烷基的二价镍物种，二价镍物种与苄基自由基作用生成三价镍复合物，三价镍复合物进行还原消除产生一价镍物种，一价镍物种与苄氯作用产生苄基自由基和二价镍完成催化循环。