α-芳基羰基化合物广泛存在于药物和生物活性分子中，尽管这些化合物的合成已取得很大进展，但获得对映选择性较高的α-芳基羰基化合物的方法，特别是那些带有手性叔苄基中心的方法是很有限的。据推测这是由于在升高温度下或在碱性条件下可烯化的苄基α-羰基立体中心相对容易消旋。因此，具有叔C-H质子的手性α-芳基羰基化合物的合成仍然是合成化学特别具有挑战性的目标。
芳基碘的邻位C-H功能化自从Oh’s小组的意外发现以来，亲核试剂已大大进步芳基碘酮与烯丙基硅烷的邻位C-H烯丙基化的发现在1988年（方案1a）。迄今为止，已发现包括亲炔基硅烷，羰基化合物，萘酚，α-锡烷基腈和二氟烯醇硅醚在内的多种亲核试剂都适用于该方法。尽管取得了进展，但反应的成功仍然在很大程度上取决于选择合适的亲核试剂，该亲核试剂可以捕获亲电的芳基碘，然后生成中间体，该中间体可以进行[3,3]重排得到目标化合物。结果，羰基亲核试剂的范围是仅限于结构上定义的β-二羰基化合物，有毒的有机锡试剂和特定的烯醇硅醚。毫不奇怪，在“组装/重排”反应模型的基础上，没有不对称合成的例子。因此，需要新的反应模式来解决严重的底物限制并开发不对称变体。
我们最近报道了一种“组装/去质子化”的方案，用于开发芳基亚砜与烷基腈的[3,3]重排（方案1b）。该反应通过芳基亚砜与烷基腈的组装和原位生成的亚胺锍中间体I的去质子化而进行。每个步骤的独立控制能够成功控制不稳定的物质I。因此，该方案不仅解决了相关反应中存在的底物限制，但也使我们能够开发出烯丙基腈与芳基亚砜[5,5]重排反应。受启发这项进展（方案1a，b），我们对既定的“组装/去质子化”协议是否可用于促进芳基碘（III）介导的[3,3]重排的化学反应产生了兴趣。如方案1c所示，亚氨基将作为羰基类似物捕获亲电的芳基碘，从而组装碘鎓-亚胺类III。该中间体可以通过外部碱去质子化，得到碘鎓-烯胺中间体IV，该中间体将进行[3,3]重排，得到α-芳基亚胺。此外，将手性助剂引入亚胺将对C-C键形成步骤（重排）产生立体化学影响，从而实现手性亚胺的立体选择性的α-芳基化。在这里，我们报告了芳烃碘的第一个不对称[3,3]-σ重排的进展，该反应可轻松合成手性α-芳基羰基化合物。应当指出的是，Maulide及其同事最近通过将手性芳基亚砜亲核加成到酮亚胺物种上来应用[3,3]重排方案，以合成手性α-芳基酰胺，其中手性亚砜是不对称的来源。
为了检验我们的假设（方案2），我们首先研究了PhI（OTf）2（由PhI（OAc）2（1a）和TMSOTf形成）与不同的醛亚胺（2a和2b）和酮亚胺（2c和2d）（条目1-4）。此处将以前在相关硫化学中使用的1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO）用作为碱。不幸的是，代替所需的产物3aa-ad，仅是PhI和亚胺（2b和2d）可以由这些反应确定。令人兴奋的是2-恶唑啉4a似乎是合适的偶联原料，因为它提供了预期的α-芳基化恶唑啉5aa，尽管收率相对较低（28％；第5条）。发现2-甲基吡啶优于其他测试的碱（条目5-9），并给出了5aa的最佳产率（条目9）。与我们的假设（方案1c）一致，反应确实需要碱，因为在没有碱的条件下检测不到所需的产物5aa（条目10）。
得到合成5aa的最佳反应条件（条目9）之后，我们探索了反应的底物范围。在虚线下方。不论烷基的长度在α位置的链上，2-恶唑啉4a-c和4e可以得到目标化合物5aa-ac和5ae产率适中（54-75％）。需要注意的是，对于4b，除了目标化合物5ab，PhI约占20％回收59％的2-恶唑啉4b。它的成形PhI的增加可能归因于4b的不希望有的氧化芳基碘（III）种类。由于没有其他副产物确定，所以尚不清楚副反应的原因。
令人印象深刻的是，带有庞大iPr基团的4g仍可以得到5ag，尽管收率很低（26％）。明显地，该反应表现出优异的官能团（FG）相容性。包括烷基/芳基卤化物，Ts保护的胺，醚，烯烃，腈，酯和杂芳烃在内的FG在反应中均具有良好的耐受性。如最后一行所示，带有电子给体基团（5da-ia）的芳基碘酮比带有电子吸收基团（5ba和5ca）的芳基碘更适合该反应。出乎意料的是，具有邻甲基的较大的芳基碘酮也可以与2-恶唑啉4a反应，产生所需的α-芳基2-恶唑啉5fa-ia在合成上很重要。
接下来，我们研究了不对称转化的可行性通过使用手性2-恶唑啉作为底物来完成这一过程（方案3）。令我们惊讶的是，一系列手性2-恶唑啉被证明是适用于转化，产率不高具有出色的非对映选择性（>20/1 dr），但Ph取代的手性2-恶唑啉（94/6 dr）。值得注意的是甲基相对较小的手性2-恶唑啉可以实现非常高的非对映选择性（> 20/1 dr）。最终，将iPr取代的2-恶唑啉确定为最有效的手性助剂，因为它提供了最佳的收率（62％）。让我们高兴的是，类似于其非对称形式，非对称方案对于两个偶联部分都具有广泛的底物范围（方案3，虚线下方）。值得一提的是，该反应通常产生具有优异非对映选择性的所需产物。虽然6b连接的是α-甲基导致非对映选择性较低（7ab，76/24 dr），改用更大的取代基（tBu组）明显的提高了非对映选择性（7ab'，> 20/1 dr）。除了芳烃以外，杂芳烃1m也是可以得到所需的产物，适合该反应7ma，产率适中（46％），dr相对较低（88/12）。
产品中α-碳中心的构型为通过X单晶衍射分析得出相应的通过水解和酰胺化7aa制备酰胺（图1虚线下方）。深入了解反应合成策略的机理和非对映选择性进行了密度泛函理论（DFT）的计算将6a转换为7aa / 7aa'作为代表（请参阅SI有关计算细节，请参见第7节）。图1显示了简化的反应的完整自由能曲线的版本（给定在图S1中）。反应通过四个连续阶段进行。第一阶段通过以下步骤将PhI（OTf）2和6a组装在一起通过TS1a / TS1b进行替换。TS1b不那么受欢迎的事实是TS1a的增加可能归因于具有PhI（OTf）2的辅助iPr基团。因此，辅助基
控制恶唑啉的优先进攻PhI（OTf）2。由于TS1b的能量比TS1a高3.7 kcal / mol，因此可以排除通过TS1b的途径。第一阶段产生的中间体具有三种结构（即IM2a-IM2c），其中对恶唑啉氮的nBu顺式最不稳定。第二阶段涉及去质子化。对于这三种结构，考虑两个可能的氢原子移除，然后将两个可能方向相对于nBu基团的2-甲基吡啶甲基基团，我们为每种结构定位了四个过渡态。过渡态TS2aa，TS2ba和TS2ca是最低的对于这三种情况。检查过渡的结构态表明TS2aa的特征是吡啶和PhI（OTf）2苯基是最有利的。与TS2aa相比，TS2ba的稳定性较低。归因于没有π-π相互作用。尽管TS2ca中类似的π-π相互作用，它经历了两次不稳定效应，包括额外的排斥性I（q = 1.43e）··H（q =0.21e）库仑相互作用和顺式作用的空间效应nBu基团相对于恶唑啉氮的排列因此抵消了有利的π-π相互作用。因为去质子化将C-C单键转换为双键，TS2aa和TS2ba导致同一个中间体IM4a与向内nBu，而TS2ca为IM4b提供向外nBu。的IM4a和IM4b中的顺式和反式烯烃决定了产物的非对映选择性，IM4a导致7aa和IM4b至7aa'通过随后的[3,3]-σ重排（第三阶段）和重新标记化（第四阶段）。在能量上，去质子化既是速率选择性决定阶段。低速率决定壁垒（相对于IM2a，TS2aa为15.3 kcal / mol）能动性（约70.0 kcal / mol）使反应合理可能在相对较低的温度（−40°C）下发生。的TS2aa和TS2ca之间的势垒差异（1.8 kcal / mol）预测与7aa合理的7aa / 7aa'比为49/1观察到的比率为20/1。
为了证明该方法的实用性，做了克级反应，然后水解原位生成的产物，并且该过程获得了相应的以59％的收率（3.75 g）制备的手性α-芳基羧酸8优秀er（99/1）（方案4a）。
此外，方法以产品8为例进行说明（方案4b）。剩余的碘原子可以转化为其他功能，包括乙烯基，苯基，炔基，羟基，和硫化物基团（9a和9c-f）保留立体化学。羧基可以还原为醇（9b），收率非常高（94％），er（99 /1）。通过使用进一步证明了该方法的实用性对映体手性芳基碘化物8作为不对称催化剂催化性α-氧化反应（方案4c）。虽然产量相对较低，对映选择性相对较差（34％，62/38 er），该初步结果表明，当前方法可能对非对称超价很有用通过提供一种新型的手性试剂或碘化学催化剂。
总而言之，我们使用“组装/去质子化”方案开发了第一个不对称的碘-[3,3]-σ重排，为手性α-芳基羰基化合物的合成提供了新的途径。该反应的三个特点值得强调：（1）易于使用的底物，包括芳基碘酮和手性2-恶唑啉，突出了该方法的实用性；（2）该反应可耐受多种FG，其中一些对于其他已知方法可能具有挑战性；（3）剩余的碘原子是理想的离去基团，可以将生成的产物多样化地加工成增值的合成目标。DFT计算显示，非对映选择性源于辅助基团，该辅助基团控制分子的优先表面。2-恶唑啉用于组装，并且之间的π-π相互作用吡啶和PhI（OTf）2苯基，这决定了所得烯烃中间体的构型。总之，我们已证明使用2-恶唑啉作为三原子单元，用于构建具有亲电性芳基碘（III）物种的[3,3]重排前体，特别是使用手性助剂诱导不对称重排。
J.Am. Chem. Soc. 2020, 142, 6884−6890
