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Chem. Sci.:温和条件下Pd/Xiang-Phos催化的分子间不对称碳杂官能团化

苯并稠合杂环片段广泛存在于天然产物、药物、染料和除草剂中,其中呋喃并二氢吲哚和四氢呋喃并苯并呋喃是关键的母核结构(Figure 1)。Garg课题组通过还原中断的Fischer吲哚化完成了Aspidophylline A的首次不对称全合成;游书力课题组开发了铜催化的吲哚的分子间脱芳构化串联反应进行呋喃并二氢吲哚的构建;E. J. Corey课题组通过芳香串联反应完成了Aflatoxin B2的不对称全合成。近年来,Catellani和Larock等人开发了烯烃杂环化,从易得的起始原料构建各种杂环。


(图片来源:Chem. Sci.


钯催化的烯烃的碳杂官能团化是合成多环杂环的有效方法,其主要通过烯烃与{attr}2169{/attr}卤化物以及N-或O-亲核试剂的杂-钯化进行。然而,由于缺乏合适的手性催化剂,开发温和条件下的不对称碳杂官能团化挑战巨大。最近,Mazet课题组通过两种不同的手性配体首次实现了钯催化的2,3-二氢呋喃(2,3-dhfs)的不对称顺式碳醚化和顺式碳胺化(Scheme 1,a)。手性Sadphos配体在不对称构建C-C和C-X键中表现良好,该配体是否可以在温和条件下实现2,3-dhfs的不对称碳醚化和碳胺化值得探讨。近日,复旦大学张俊良课题组和华东师范大学刘路课题组通过两个新修饰的Xiang-Phos作为手性配体实现了钯催化的2,3-dhfs的高度化学、区域和对映选择性碳杂官能团化(Scheme 1,b)。该成果发表于近期Chem. Sci.(DOI: 10.1039/D0SC01391A)。


(图片来源:Chem. Sci.


首先,作者利用手性亚磺酰胺膦配体研究了2-溴苯胺衍生物1a和2,3-二氢呋喃2a之间的碳胺化反应(Figure 2),发现Ming-Phos M1、PC-Phos PC1、Xu-Phos Xu1和Xiang-Phos X1均未生成预期产物。令人高兴的是,在Xiang-Phos (SRS)-N-Me-X1和CH3ONa存在下,反应可以81%的收率得到预期产物3aa(48% ee),并伴有少量的Heck副产物4aa生成。其他手性配体如Ming-Phos N-Me-M1和Xu-Phos N-Me-Xu2的收率、对映选择性以及区域选择性均较差。


(图片来源:Chem. Sci.




在用Xiang-Phos(SRS)-N-Me-X1作为手性配体的条件下,作者发现NaOPh为最佳碱,1,2-DCE为最佳溶剂(Table 1)。在手性配体苯基上引入空间位阻并增强给电子特性有利于提高催化过程中的对映选择性和区域选择性。于是作者利用新改进的N-Me-X5作为手性配体筛选了一系列钯前体,发现五元环状钯预催化剂可用于碳胺化环化。将反应温度降至20 ℃的温和条件可以获得相对较好的结果。当向反应体系中加入2当量水可以显著改善反应性和对映选择性。


(图片来源:Chem. Sci.


随后,作者将各种取代的N-(2-溴苯基)-对甲苯磺酰胺衍生物用作2,3-dhf 2a的分子间不对称碳胺化的偶联配偶体(Scheme 2)。C4和C5位含卤素、-Me、-OMe、-CF3、-OCF3、-CO2Me等取代基的2-溴苯胺均可以顺利反应得到相应的呋喃并二氢吲哚。进一步的底物范围研究表明,C3和C6位取代基的电性会影响收率和对映选择性。当用N-(2-溴苯基)-苯磺酰胺替代1a时,可以高收率(92%)和高对映选择性(95%)得到呋喃并二氢吲哚。将N上的Ts保护基替换为Ms和Ns后,仅通过NMR检测到痕量产物;当苯胺N上含其他保护基如Boc、Cbz和Bz时,未观察到预期产物。此外,作者还通过3aa的克级规模合成证明了该方法的潜在合成效用,其绝对构型通过单晶X射线衍射确证。


(图片来源:Chem. Sci.


通过对构建四氢呋喃并苯并呋喃的条件的快速筛查,作者确定了最佳反应条件(Table 2,entry 7)。接下来,作者用N-Me-X4将一系列取代的2-溴苯酚衍生物用作2,3-dhf的分子间不对称碳醚化的偶联配偶体(Scheme 3)。C4、C5和C6位含有不同电性取代基(-F、-Me、-OMe)的底物可以顺利进行对映选择性环化(90%~99% ees)。然而,当苯环C3位存在取代基时,仅观察到痕量产物。


(图片来源:Chem. Sci.


(图片来源:Chem. Sci.


为了研究多取代稠合呋喃并二氢吲哚和四氢呋喃并苯并呋喃的结构,作者对一系列二氢呋喃衍生物进行了碳醚化,并发现其苯基上的电性变化对碳杂官能团化的收率和对映体控制有轻微影响(Scheme 4)。考虑到dhf环上含O-和N-杂环取代基的影响,将苯基换为苯并呋喃和喹啉取代基后,转化效率得以保持。接下来,作者通过5-甲基-2,3-dhf研究了季碳手性中心的形成。在较高温度下,增大钯预催化剂和手性配体的用量后,碳醚化顺利进行,而碳胺化仅检测到相应的脱溴产物。多取代碳胺化产物的绝对构型通过3ac的单晶X射线衍射确定,而多取代碳醚化产物的绝对构型通过比较作者合成的与Mazet报道的6ab的比旋度和1H,1H-NOSEY-NMR谱图得到确定。


(图片来源:Chem. Sci.


基于Mazet的研究以及作者对Pd/Sadphos催化体系的观察和3aa6aa的绝对构型,作者提出了碳胺化和碳醚化的手性诱导模型(Scheme 5):该反应通过经典的氧化加成反应引发,然后进行配体交换、去质子化和2,3-dhf的配位。作者还假设不对称杂钯化是最终构建具有高区域和对映选择性的光活苯并杂环的关键步骤。


(图片来源:Chem. Sci.


结语:
张俊良课题组和刘路课题组利用新修饰的Xiang-Phos配体作为手性配体开发了一种钯催化的2,3-二氢呋喃的分子间碳杂官能团化方法。该方法反应条件温和、具有高度化学、区域和对映选择性,可用于合成多取代的苯并稠合杂环。


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