今天为大家分享一篇发表在J. Am. Chem. Soc.上，标题为Homochiral Metal−Organic Frameworks for Enantioselective Separations in Liquid Chromatography的文章。通讯作者为巴塞罗那科学技术研究所的Jose Ramon Galan-Mascaros教授。
金属有机骨架(MOF)，即通过金属中心与有机配体结合形成的具有多孔结构的晶体，在气体储存、催化和药物传递等领域都有广泛应用。MOF优异的化学及结构设计灵活性为实现晶体结构特定尺寸、形状和内部功能化提供了可能。MOF通过引入对映体连接基团，即可将手性引入至MOF骨架中。因此，构建手性MOF是开发新型手性固定相(Chiral Stationary Phases, CSPs)的有力策略。基于樟脑酸、酒石酸、氨基酸、寡肽等对映体有机连接子的手性MOF已被报道，并用于手性分离和不对称催化。但是这些有机连接子尺寸较小，并且限制了所得框架的孔隙率，从而限制了客体分子大小、分析物浓度以及客体分子与固体载体的相互作用。 本文中，作者基于L-组氨酸，将N端氨基转化为4H-1,2,4-三唑基团，制备出手性配体(S)-3-(1H-咪唑基)-2-(4H-1,2,4-三唑基)-丙酸(S-HTA)。其与铜盐在水中直接反应制得结晶骨架TAMOF-1。TAMOF-1(三唑酸金属有机骨架)具有约1200 m2 g-1的永久孔隙度，在水和有机溶剂中具有良好的稳定性。作为CSPs，它有望对手性模型化合物和药物表现出良好的对映体选择性分离能力。 晶体结构及其稳定性 单晶X射线衍射(XRD)数据表明TAMOF-1是由{Cu(S-HTA)2}单元互连而成的三维网络(图1a)。每个金属中心与四个S-HTA连接，这些连接子分别在平面上方和下方锚定咪唑基和三氮唑基，而手性小分子的C端羧酸基团并不配位，进而形成具有P4332立方对称性的中性骨架。为了更清晰地描述框架结构，作者简化了框架与其底层网络的连接模型。如图1b所示，TAMOF-1显示一个(10,3)-a连接的srs-型网络，这种连接方式产生了一个具有3D交叉通道的充满水分子的开放框架。如图1c所示，完全移除客体后形成多孔结构，孔体积接近总体积的41%，其最大孔径(Di)和游离孔径(Df)分别为0.8 nm和0.5 nm。对同一晶体在298K、403K和100K分别进行三次XRD测试（如图1d所示），除了溶剂损失外，该MOF材料并没有发生结构的改变。此外，将单晶浸入蒸馏水中，再次进行XRD测试时，发现再水合结构与原来结构没有明显区别。因此，TAMOF-1对水合/脱水循环不敏感，证实了该手性MOF的结构稳定性。通过将多晶样品在中性、酸性和碱性介质的蒸馏水中浸泡4天进行评估，证明了该MOF材料也具有较好的化学稳定性。 图1. a)连接子S-HTA结构式和TAMOF-1晶体结构在[111]面上的投影；b)TAMOF-1简化的(10,3)-a connected srs-type net；c)具有交叉螺旋通道的开放框架；d)Cu(Ⅱ)中心配位几何的热循环。 重力色谱分离 作者选择布洛芬和沙利度胺研究了TAMOF-1作为CSPs在色谱制备级分离中的应用。常压下，两个对映体以不同的锋面下降。由于(R)-布洛芬与TAMOF-1相互作用较强，导致(R)-布洛芬的洗脱较慢，(S)-布洛芬优先离开TAMOF-1柱。在此条件下，(S)-和(R)-布洛芬得到了充分分离（图2a）。对于6.9 mg的(±)-布洛芬样品，以乙腈为洗脱剂，0.09 mL / min的流速下，回收得到ee> 99％的99％(S)-和92％(R)-布洛芬。值得注意的是，此过程不需高压或混合溶剂来分离对映体。此外，底物可被流动相完全洗脱，保证了色谱柱可随时使用而无需额外处理。类似条件下，TAMOF-1也能够定量分离(±)-沙利度胺（图2b）。当ee>99％时，(S)-沙利度胺的收率为78％，(R)-沙利度胺的收率为96%。 图2. TAMOF-1对a)布洛芬(b)沙利度的重力色谱分离 理论计算 为了更好地理解手性分离机理，作者对布洛芬和沙利度胺的吸附进行了Monte Carlo模拟。作者首先通过计算每种对映体的吸附焓(ΔHst)分析了热力学对两种药物分离的贡献。从气相和去溶剂化的TAMOF-1分子结构内部之间的焓差获得ΔHst。ΔHst值与聚集态或溶剂无关，基于该数值可以比较TAMOF-1和对映体间的相互作用差异。对于布洛芬，吸附焓差(ΔHst RS)（用Widom试验粒子插入法计算无限稀释条件下的吸附焓，构型偏向Monte Carlo方法用于插入MC移动）为−27.34 kJ/mol，说明TAMOF-1优先与(R)-布洛芬相互作用。而对于沙利度胺，其吸附焓差为+1.66 kJ/mol，表明TAMOF-1优先与(S)-沙利度胺相互作用。接下来作者分析了能量最小化后的TAMOF-1与药物对映体的结合位点(图3a,b)，以了解手性识别的关键。布洛芬的吸附过程，是通过与Cu(II)的空位配位以及与三氮唑基团形成氢键来控制的。根据模拟，由于吸附的对映体构型发生了变化，这些键会从(R)-的2.35和1.63 Å延长到(S)-的2.72和1.75 Å，所以TAMOF-1与(S)-布洛芬的相互作用更弱。对沙利度胺的计算表明，数值较小的ΔHst RS源于邻苯酰亚胺环和S-HTA中游离羧基之间氢键的相互作用，该键从(S)的2.82 Å延长到(R)的2.95 Å。理论模拟总体表明，由于手性通道和选择性结合位点的存在，TAMOF-1可作为一种多功能的CSPs用于对映体的低能耗分离。TAMOF-1中弱的主客体相互作用与足够高的ΔHst差异相结合，在实现定量分离的同时，避免一种对映体牢固地残留在空隙中。 通过分子动力学(MD)研究，用相应的Arrhenius图(图3c,d)计算了两种药物的扩散活化能。由Arrhenius方程估计，在无限稀释条件下(S)-布洛芬的自扩散系数比(R)-布洛芬快1个数量级(分别为1.0 × 10−11和5.7 × 10−12 m2/s)。(R)-沙利度胺扩散速度(8 × 10 12 m2/s)比(S)-沙利度胺(2 × 10 12 m2/s)稍快。两种(R)-和(S)-对映体活化能的差异与相应的结合能的差异相当。 图3. 布洛芬(a)和沙利度胺(b)吸附在TAMOF-1上的Monte Carlo模拟图；(c)用MD计算的布洛芬(c)和沙利度胺(d)对映体扩散的Arrhenius图。 手性HPLC色谱分离 最后，作者通过高效液相色谱柱(HPLC)来进一步探索TAMOF-1作为CSP的可能性。作者选择反式-1,2-二苯基环氧乙烷作为分析物。TAMOF-1可在极性不同的多种溶剂系统中（95:5正己烷/异丙醇、100％异丙醇、100％乙腈）对反式-2,3-二苯基环氧乙烷实现基线分离（图4a）。作者还测试了反式-1,2-二苯基环氧乙烷在三种广泛使用的商用柱(AD、OJ、OD)中的手性拆分性能（图4b）。尽管每个色谱柱都能够分离反式-1,2-二苯基环氧乙烷，但这些商品柱的局限性是需要使用高度疏水的溶剂体系（95:5正己烷/异丙醇）。综上，TAMOF-1填充的HPLC色谱柱具有高效的手性拆分性能，在洗脱剂体系通用性方面具有独特的性能。 图4. TAMOF-1填充的HPLC色谱柱对反式-2,3-二苯基环氧乙烷的色谱分离图 结论 作者制备了一种3D单手性金属有机骨架(TAMOF-1)，这种MOF具有高度多孔性，并且表现出优异的化学稳定性和热稳定性。TAMOF-1可作为CSPs，在极性不同的溶剂中分离多种外消旋化合物和手性药物。理论研究表明，这种对映体选择性分离性能来源于手性通道和选择性结合位点的存在。这使得对映体在没有强结合/识别位点的情况下，通过重力作用能够实现低能耗分离。值得注意的是，TAMOF-1的制备可扩展到公斤级规模，这为低能耗手性分离的工业化提供了可能。 文字|徐茜 审核|史歌 参考文献： J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 14306−14316 DOI: 10.1021/jacs.9b06500 Link: https://doi.org/10.1021/jacs.9b06500
