苯酚是基础化学化工原料，在医药、农药、染料、日用化工等诸多领域获得了广泛应用。从其结构上看，羟基促使苯酚环上的邻、对位特别活泼，易于进行官能团化修饰。因此，邻、对位取代的苯酚化合物在实际应用中一直扮演着十分重要的角色。譬如，卤代酚就是其中最为常见的一类。在传统的转化方法研究中，卤代酚主要被用作二维平面的有机合成砌块。相比之下，以去芳构化方式，在卤代位点打破酚环芳香性，将其从二维平面结构转化为三维立体分子骨架的实例却鲜有报道。截止目前，研究主要局限于硬的亲电试剂（如氟、氯、溴、硝基等）诱导多取代卤代酚的去芳构化转换。鉴于此现状，并考虑发掘含卤去芳构化片断的反应性，西北大学栾新军团队提出了卤代酚去芳构化/脱卤的螺环化反应策略。
图1. 卤代酚去芳构化/脱卤的螺环化反应策略 基于该反应设想，他们选用α-β不饱和亚胺的双亲型合成子，同溴代酚底物相结合，在温和的无催化剂的条件下，实现了去芳构化/脱卤的[4+1]螺环化转化（图2）。该反应展现出宽泛的底物范围，不但能兼容1-溴-2-萘酚和邻溴苯酚，而且可以使用更具挑战性和应用性的对溴苯酚。此外，氯代酚和碘代酚也可兼容。 图2. 卤代酚去芳构化/脱卤的[4+1]螺环化反应 为了挖掘卤代酚去芳构化/脱卤的基本反应历程，作者开展了若干机理实验（图3）。实验一：含氯去芳构化单元的磺酰胺1在标准条件下可以脱卤来生成螺环产物2 (a)。这说明大位阻亲核试剂可以促使去芳构化片段中的碳卤键断裂，并进而实现螺环化转化。为了探究该脱卤环化过程的作用机制，作者使用含溴的去芳构化化合物3与铯盐4反应，仅观测到由3催生的自由基自偶联产物5 (b)。该实验表明含卤去芳构化片段可以氧化氮负离子，同时产生碳、氮自由基I和II。当加入自由基抑制剂BHT时，自由基偶联产物5被完全抑制，分离到氮自由基的俘获产物6 (c)。该实验进一步证明在脱卤过程中，碳自由基产生的同时伴有氮自由基的生成。 图3. 机理验证实验 上述机理研究揭示了卤代酚去芳构化/脱卤的螺环化反应机制——即卤代酚首先经由去芳构Michael加成反应得到含卤的去芳构化中间体A，随后分子内的磺酰胺负离子以单电子转移的方式进攻卤素，促使去芳构化片段中的碳卤键发生均裂而脱卤，最后再以自由基偶联的方式得到目标螺杂环分子（图4）。 图4. 卤代酚去芳构化/逆向脱卤的螺环化反应历程 最后，作者发现Sc(III)/Py-Box手性催化剂可以成功控制萘酚底物的不对称转化，以高收率和优异的对映选择性（多数大于95% ee）获得一批手性螺杂环化合物。参照反应机理，作者认为不对称控制发生于自由基偶联阶段（图5）。 图5. 溴代萘酚的不对称[4+1]螺环化反应 该项工作运用卤代酚去芳构化/逆向脱卤的策略，发展了一类新型螺杂环化反应，并且成功实现了其不对称控制。机理研究揭示：含卤去芳构化片段中间体能够以单电子亲核取代的方式（SRN1）进行逆向脱卤，从而促使新颖的螺杂环分子骨架的快速构建。 论文信息： A Dearomatization/Debromination Strategy for the [4+1] Spiroannulation of Bromophenols with a,b-Unsaturated Imines 共同第一作者是博士研究生葛怡聪和硕士研究生秦成 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202008130 《德国应用化学》
