轴手性联芳基化合物是众多天然产物、功能材料、手性药物、手性配体/催化剂等的核心骨架，发展这类分子的高效不对称制备方法已成为有机化学领域长期的研究任务。其中，催化（动态）动力学拆分是构建轴手性化合物最高效的方法之一，尽管该领域已有文献报道，但是目前已报道的催化剂体系大多只能获得单一构型手性产物和底物，轴手性化合物的立体发散型不对称拆分仍存在巨大挑战。另一方面，经典的 Atherton-Todd（A-T）反应（即氧磷化合物P(O)-H与醇或胺的交叉氧化偶联反应）是构建磷酰胺或磷酸酯类化合物最高效最便捷的途径之一，然而A-T反应在不对称合成领域的应用却鲜有报道（图一，a）。四川大学王天利课题组一直致力于手性肽-季鏻盐催化不对称合成研究，开发了一系列新型高效的多功能手性短肽-季鏻盐催化剂及其催化的新合成方法学。在此背景下，该课题组利用二肽-季鏻盐作为手性催化剂，通过对催化剂骨架尤其是对催化剂负离子的微调，发展了季鏻盐调控识别A-T反应中不同亲电磷中间体的新策略，首次实现A-T反应介导的轴手性二酚及氨基酚的立体发散型不对称拆分（图一，b）。该工作近期以“Enantiodivergent Kinetic Resolution of 1,1'-Biaryl-2,2'-Diols and Amino Alcohols by Dipeptide-Phosphonium Salt Catalysis Inspired by the Atherton-Todd Reaction”为题发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上（DOI: 10.1002/anie.202102352）。
图一 : 立体发散型不对称拆分策略
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed. ）
在优化得到最优反应条件之后，作者首先考察了由催化剂P12调控的A-T反应介导的动力学拆分反应的底物普适性（包括氧磷化合物P(O)-H、轴手性二酚及氨基酚）。结果显示，该反应对各类不同电性、取代位置及含有杂环的膦氧化合物，以及对含6,6’-位、7,7’-位不同取代基的轴手性二酚、氨基酚均表现出非常好的兼容性，以优秀的收率和对映选择性得到S构型的拆分产物及R构型的底物，选择因子S最高可达1057（图二）。
图二 : 底物普适性（P12体系）
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed. ）
随后，作者考察了催化剂P8反应体系中上述拆分反应的底物普适性，结果显示，该反应同样适用于各类不同电性、取代位置及含有杂环的膦氧化合物，以及含6,6’-位、7,7’-位不同取代基的轴手性二酚、非对称联苯二酚。值得一提的是，在催化剂P8体系调控下，反应获得了构型与P12体系恰好相反的轴手性化合物（同样具有优秀的收率和对映选择性），选择因子S最高可达525，实现了R构型的拆分产物及S构型的底物的精准构建（图三）。
图三 : 底物普适性（P8体系）
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed. ）
进一步，作者通过深入的机理研究，揭示了不同负离子季鏻盐催化剂体系调控的发散型立体选择性根源和手性诱导的本质等核心科学问题。作者通过原位HRMS及31P NMR等手段捕捉到A-T反应体系中两种不同的磷活性中间体，动力学研究结果表明可以通过调控季鏻盐阴离子实现A-T反应中两种磷活性中间体生成速率的调控，进而识别并诱导体系中的不同磷活性中间体发生不同立体选择性的转化反应。作者通过控制实验及氢键滴定实验进一步证实，不同磷活性中间体参与反应是实现立体发散型不对称拆分的关键。基于以上研究，作者推测了可能的反应机理：催化剂调控氧磷化合物P(O)-H经A-T历程生成不同的主要磷活性中间体A（磷酰氯）和B（磷酸酐），这两类主要中间体被季鏻盐识别后进入不同的催化循环实现不同的立体选择性拆分反应（S-selective cycle和R-selective cycle），由此获得构型相反的拆分产物和底物，并释放出催化剂进入下一个催化循环（图四）。
图四 : 反应机理
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：作者发展了多功能手性短肽-季鏻盐催化剂调控并识别A-T反应体系不同含磷活性中间体的新策略，建立了轴手性二酚及氨基酚类化合物的立体发散型动力学拆分新方法。该反应表现出优秀活性、对映选择性以及底物普适性。作者通过深入的机理研究，揭示了该催化体系实现发散型立体选择性的根源和手性诱导的本质等科学问题。
