羰基促进官能化烯烃不对称氢羰化

从烯烃、一氧化碳和亲核试剂出发，不对称氢羰化反应能以100%原子经济性高效合成手性羰基化合物。尽管现代有机合成与金属有机化学的快速进步促进了不对称氢羰基化的发展，但精准地调控氢羰基化反应的多重选择性、提高其活性以及拓展底物的适用范围仍是未充分解决的困难。

华东师范大学董开武课题组致力于不对称羰基化反应的研究，实现了钯催化1,6-烯炔的不对称环化氢酯化反应（图1a, Org. Lett., 2021, 23, 3561）以及钯催化邻碘苯胺与联烯的不对称羰基化Heck环化反应（图1b, Org. Chem. Front., 2021, 8, 1163）。最近，该课题组将底物中内嵌羰基官能团作为导向基，发挥催化剂金属与羰基基团配位增强反应活性和对映选择性的作用，高收率和高对映选择性地实现了温和条件下钯催化1,1-二取代官能团化烯烃的不对称氢羰化反应（图1c）。

图1. 董开武课题组发展的钯催化不对称羰基化反应

该方法展示了广泛的底物兼容性，对芳基、烷基以及杂环取代的底物均能适用；亲核试剂的种类也可以拓展到各种烷基醇、水及硫醇。催化反应可放大至20克规模，钯催化剂用量最低降至0.05 mol%（图2）。

图2. 底物适用范围与反应放大

设计的控制实验（图3）和理论计算（图4）明确了底物中酮羰基和羧基的作用。不含酮羰基或羧基的底物几乎无氢羰基化反应活性；而且当羧基被烷基或芳基替代后，主要发生烯烃异构化；当酮羰基与烯烃相隔两个碳原子时，氢羰基化活性大幅削弱。上述结果表明，烯烃上吸电子羧基的存在抑制酸助剂参与的烯烃异构化。理论计算的结果显示作为弱配位性的酮羰基发挥了“锚定”底物分子构象、增强对映体选择性控制的作用；羧基与Pd(II)的配位使得烯烃插入Pd-H中间体和迁移插入CO后能够分别形成更稳定的五、六元环中间体，羧基和酮羰基之间形成的分子内氢键也对稳定中间体做出贡献。