三烷基胺广泛存在于生物碱天然产物中，在合成农用化学品，临床分子和市售药物中具有良好的代表性（Figure 1A）。氮α位C−H键官能化为化合物调整物理性质及生物活性和药代动力学提供了更多的可能。具有可改进结构基序以及功能多样的复杂三烷基胺后期α-C(sp³)-H键直接官能化的进一步发展不仅能够形成一个新的“解构”位点，还可能缩短从现有药物化学文库中发现先导化合物的时间。迄今为止，复杂三烷基胺的端位α-烷基化经历了快速发展（Figure 1B）；但相关的芳基化方法仍然较少（Figure 1C，左图）。

最近，过渡金属/光氧化还原协同催化作为新型催化模式受到广泛的关注，这种催化方式能够在温和的反应条件下形成一系列具有挑战性的化学键。鉴于三烷基胺通常在许多过渡金属/光氧化还原催化的转化中用作氢化物、氢或电子源，三烷基胺很容易直接发生芳基化反应，因此想要建立一个与之竞争的氮α位C-H键芳基化反应并非易事。然而，2017年Molander课题组首次报道的关于α-硅基三烷基胺脱硅芳基化的工作则表明可以从仲胺预安装硅基来控制α-氨基自由基的位置选择性。在上述研究的基础上，美国哥伦比亚大学Tomislav Rovis教授课题组开发出了一种三烷基胺选择性芳基化的通用方法，该方法能够快速获得许多生物活性分子和先导化合物中的新型苄基二烷基胺结构基序，且与仲胺的经典烷基化或还原胺化策略互补，提供了一种新的合成策略（Figure C，右图）。

对于条件筛选部分，作者采用N-甲基哌啶与4-溴苯腈为底物，NiCl₂(tbbpy)(H₂O)（Ni-1）为催化剂，4CzIPN为有机光催化剂，Na₂CO₃为碱，二氧六环为溶剂，在蓝色LED照射下，以50%的分离产率得到1（Table 1）经研究表明，将光催化剂替换为红外光催化剂，溶剂替换为其它溶剂（DME除外），以4-碘苯腈替换原来的芳基源时，均会使产率降低。此外，经研究表明，当反应缺乏光照、光敏剂或镍催化剂时，反应均不能进行，证明了这些因素在反应中的重要性。

在优化的条件下，作者接下来研究了底物的范围。如Table 2所示，该方法显示出独特的N-Me选择性。多种带有各种烷基取代基的三烷基胺均能兼容（1−9）。含有不同官能团和杂环的芳基溴化物（10−18,21），反应也能很好的适应。此外，酮（11）和醛（12）官能团有望进一步发生还原胺化反应。有趣的是，该反应还适用于通常作受阻路易斯对和受阻胺光稳定剂的空间位阻三烷基胺14的芳基化（19−21）。

受到该方法的普适性的鼓舞，作者进一步将其应用于后期官能化反应中。由此，可以与复杂的芳基溴化物偶联制备一系列含三烷基胺的药物和天然产物。从Table 3的结果可以明显看出，各种有价值但不易获得的药物如苄基二烷基胺均能以中等至较高的产率快速合成（22−35），强调了该反应生成复杂胺结构以加速发现先导化合物的潜力。

一般来说，三烷基胺的氧化/去质子化优先提供受阻较小的α-氨基。然而，这并不能完全解释在光化学芳基化中观察到的唯一的N-Me选择性的原因，特别是对于已知在氧化/去质子化过程中产生中等比例的α-氨基自由基混合物的底物（例如，在典型条件下，N-甲基哌啶在2°上对1°有2:1的选择性）。随后，作者将注意力转向了了解产生这种高位置选择性的原因。在标准条件下,作者用三乙胺进行了简单的对照实验，结果表明ArNi^IIL_nBr（Ni-2）中间体很难捕捉到仲α-氨基自由基，因为未观察到对应的芳基化产物。相反，仅检测到大量的芳基溴脱溴加氢和均二聚化产物（Figure 2A）。这解释了在N-甲基哌啶条件筛选过程中形成的寄生副产物（Table 1）。以α-和β-氘代三丁胺为起始原料的进一步研究表明，加氢脱溴的H源部分来自三丁胺的α-和β-C(sp³)−H（Figure 2B），其余部分可能来自溶剂（二氧六环）。当优化空间位阻三烷基胺上的芳基化反应时，当反应在极性非质子溶剂（DMF或DMA）中进行时，胺会发生显着的二聚化反应，这可能源于氨基对亚胺离子中间体的进攻（Figure 2C）。在标准反应条件下，当向反应中加入H₂O（50 当量）时，反应失去活性，仅产生加氢脱溴产物，这可能是由亚胺离子中间体水解反应发生的。在这些结果的基础上，作者根据有关镍配合物和亚胺离子配位的文献，作者提出了该反应可能的反应机理，首先，氧化加成络合物（Ni-2）捕捉α-氨基自由基发生芳基化过程生成Ni^III间体（Ni-3），其可能在亚胺离子和Ni-4中间体之间经历非循环平衡（Figure 2D）。虽然Ni-3可以进行还原消除以产生目标产物，但是具有β-H的亚胺离子反而会Ni-3分解，导致芳基溴发生加氢脱溴和二聚。该结果与Pierpont和Barefield报道的(R₃P)₂Ni(0)/iminium离子络合的稳定性一致。

综上所述，Tomislav Rovis教授课题组通过在温和条件下使用Ni/光氧化还原双催化体系开发了含三烷基胺药物的后期芳基化反应。该反应显示出对N-Me C(sp³)-H键具有独特的选择性，其不仅简化了苄基二烷基胺的合成步骤，而且还有助于加速先导化合物的发现。

Late-Stage N‑Me Selective Arylation of Trialkylamines Enabled by Ni/Photoredox Dual Catalysis

DOI：10.1021/jacs.1c08157