手性膦氧类化合物在药物化学、有机合成化学、生命及材料科学等领域具有重要的应用价值和潜能, 是一类受到广泛关注的优势结构。但是，其合成方法一直非常局限，传统的方法需要进行手性拆分或者使用大量的手性原料。经过化学研究者的不懈努力，其不对称合成在近年来取得很大进展，加州大学尔湾分校的Dong教授，南洋理工的Leung教授，扬州大学段伟良课题组，复旦大学的张俊良课题组，上海有机所的殷亮课题组，中科大的张清伟课题组，以及南方科技大学和香港浸会大学汪君课题组都报道了相关的手性膦氧化合物的不对称合成方法。
手性烯丙基化合物是重要的合成中间体，广泛应用于各种天然产物、药物和生物活性分子的构建。烯丙基膦氧化合物是一类具有应用价值和潜能的化合物。金属催化的不对称烯丙基烷基化反应是构建烯丙基化合物的高效方法之一。联烯的氢官能化反应相比较于烯丙基取代或氧化反应具有更好的原子经济性。自斯坦福大学Trost课题组发展了联烯氢官能化反应后，化学家们已实现多种钯催化烷氧基联烯的不对称加氢官能化反应，常见的有C-H, N-H和O-H作为亲核试剂的反应，但是第三周期的元素的加成还没有报道。
南方科技大学和香港浸会大学汪君课题组长期致力于发展不饱和键的不对称膦氢化反应，分别实现了氧/氮杂降冰片烯的不对称膦氢化反应构建单膦配体（ACS Catal. 2019, 9, 1457-1463），炔烃的膦氢化反应构筑膦手性次磷酸酯（Chem. Sci. 2020, 11, 7451-7455）, 以及通过铜催化的γ-氨基氧膦和膦酸酯的不对称合成（CCS Chem. 2021, 3, 2507–2517）。近期作者通过采用Pd/Difluorphos的催化体系，首次实现了烷氧基联烯的不对称膦氢化反应，为手性烯丙基膦氧化合物的合成提供了一种温和高效的方法。
图1 对映选择性合成烯丙基膦氧
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者以苄氧基联烯和二苯基膦氧为模型底物对反应条件进行了筛选优化，结果发现使用简单的Pd(PPh3)4/Difluorphos催化体系，即可实现手性烯丙基膦氧的高对映选择性合成。在确定了最优反应条件后，作者对苄氧基联烯底物的官能团耐受性进行了考察。结果表明，反应对各类官能团如醚、硫醚、氰基、卤原子、胺基、三氟甲基等均有很好的兼容性；此外，该反应对呋喃、吡啶等杂环也有很好的适用性。同时，二联烯底物的双膦氢化反应也能达到较好的收率和99%的ee值。
图2 苄氧基联烯底物扩展
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接着，作者也对苯氧基联烯的范围进行了拓展，反应对各类官能团如醚、硫醚、卤原子、三氟甲基等均有很好的兼容性，同样以优良的收率以及优异的对映选择性制备多样性的手性烯丙基膦氧。
图3 苯氧基联烯底物扩展
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在上述工作基础上，作者对二芳基膦氧适用范围进行了探索，发现该方法适用各种取代的膦氧，都可以实现高收率和高对映选择性制备手性烯丙基膦氧。
图4 膦氧底物扩展
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了证明烯丙基膦氧在不对称合成以及生物活性分子的后期官能团化反应中的应用，作者对手性产物进行了转化。首先使用非对称的二级膦氧化合物进行不对称膦氢化反应，可以得到一对高对映选择性的非对映异构体。在克级规模制备中，产率和对映选择性都能得到保持，进而通过Pd/C氢化烯丙基膦氧，可以选择性的还原双键，保留苄基。另外，作者通过联烯的不对称膦氢化和烯烃复分解反应，两步得到高对映选择性的膦氧取代的手性色烯，这是作者课题组一直期望合成的含膦手性黄烷类化合物。最后作者利用该反应，实现了甾体胆固醇衍生物的后期官能化反应。
图5 克级反应和合成转化
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者通过氘代实验对反应的机理进行了初步探索。首先，手性Pd络合物A和联烯结合生成中间体B，中间体B会攫取次亚磷酸（二级膦氧的互变异构体）上的质子，高区域选择性的形成烯丙基钯中间体C，接着膦亲核试剂对烯丙基钯中间体C进行亲核进攻，得到最后的产物。
图6 氘代实验和可能机理
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小结：南方科技大学和香港浸会大学汪君团队在前期钯催化膦氢化反应基础上，实现了钯催化烷氧联烯的不对称膦氢化反应，该催化体系使用商业可够的双膦配体，反应条件温和，操作简便，具有非常好的官能团容忍度和底物普适性，为手性烯丙基膦氧的合成提供了一种温和、高效、简捷、通用的方法。文章的第一作者是南方科技大学和哈尔滨工业大学联合培养博士研究生杨志萍。（Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202112285）
