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JACS:镍催化交叉偶联合成四取代烯烃


    四取代的烯烃具有良好的生物活性,并且在制药行业中得到了广泛应用。且其具有独特的光学和电化学性质。四取代烯烃的立体选择性合成是一项长期以来的挑战,近年来只有少数例子被报道。

2017年,Gosselin教授课题组报道了四取代烯烃的两步合成,由烯醇构建立体选择性,通过Suzuki-Miyura偶联得到产物(Scheme 1B)。

基于Lipshutz等人对催化立体选择性二取代烯烃交叉偶联的开创性研究,作者开发了一种配体控制、镍催化立体选择性交叉偶联反应,不依赖于原料的起始构型,提供了稳定获得四取代烯烃的方法。任何一种产物的非对映体都可以通过改变配体和溶剂在立体发散、专一性体系中生成。

  首先作者进行了优化研究,初步数据表明,单膦配体有效促进了1a与硼酸酯2a的偶联。

之后通过HTE筛选了不同溶剂、配体、碱的E/Z构型比值以及产率。

  之后作者进一步进行了条件优化。对溶剂比例、催化剂、配体进行了更详细的筛选(更多数据详见SI)。最终确定E构型最优条件为催化剂Ni(COD)2,配体PCy3,碱K3PO4,溶剂叔戊醇,Z构型最优条件催化剂Ni(COD)2,配体P(4-FC6H4)3,碱K3PO4,溶剂THF/H2O=4:1


    在拿到最优条件之后,作者进行了底物拓展。多数底物E/Z范围都在90:1080:20之间。产率多数在70%-90%之间。


    之后作者对不同交叉偶联亲核试剂进行了拓展,苯基对位取代基对频那醇硼酸酯无显著影响。值得注意的是,他莫昔芬(3ad)的两种构型均有不错的对映选择性,以该方法合成该药物可避免使用立体专一性原料。作者还进行了克级他莫昔芬合成,以82%收率和86:14E/Z比得到产物。

作者还探索了一种非对映发散方法的多官能化合成,该方法将选择性地从非对映体富集的烯醇中生成四取代烯烃产物


  该图中可以看出,C1条件下,磺酸构型对产物的影响比C2更大。这表明C1C2条件可能有不同的机理。

之后作者进行了机理实验。为了适用Curtin−Hammett原理,异构化的速率应该比随后的立体确定步骤更快。在这种情况下,起始材料的非对映体组成应该对的产的选择性没有影响。原料构型对C1条件产物有较大影响,原因可能是异构化势垒的能量更接近随后的立体确定步骤。在C2条件下,产物构型与Curtin−Hammett原理完全一致,这可能是由于异构化比立体确定步骤低的能垒造成的。

作者向反应体系中添加了BHT作为自由基抑制剂,反应结果不受影响,证明该反应没有经历单电子转移过程。根据DFT计算,Ni(0)/Ni(II)相比Ni(I)/Ni(III)氧化加成、转金属化、还原消除等过程中更具优势。最初作者提出的机理是,Ni先对磺酸氧化加成,然后发生异构化,立体决定转金属化和还原消除。

为了验证异构化发生在转金属化之前的假设,非对映纯(Z)-1a与当量的Ni(COD)2和配体L1L2进行反应条件,以获得氧化加成复合物1a-L11a-L2。然后用1M盐酸淬灭反应,并用NMR-H进行分析。结果表明,异构化步骤确实先于跨金属化。

总之,作者开发了镍催化的交叉偶联反应,能够从现成的烯醇磺酸酯合成四取代烯烃的对映发散和收敛烯烃。值得注意的是,数据丰富的高通量筛选kraken有机(III)描述符库指导,以识别一组立体互补的单磷酸配体。该方法在各种四取代烯烃支架上得到了成功的证明,并显示出持续高水平的产率和选择性

DOI:10.1021/jacs.1c08399


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