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Angew. Chem. :Hyperforin和Pyrohyperforin的不对称全合成

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多环多异戊烯基取代间苯三酚 (Polycyclic Polyprenylated AcylPhloroglucinols,简称PPAPs) 是一类生源上由萜类和聚酮杂合而成的天然产物,目前已经有超过900多个家族分子被分离报道,具有数目庞大、结构复杂和生物活性显著等特点。其中,hyperforin作为PPAPs家族的明星分子,具有抗抑郁、抗菌、抗肿瘤、减肥等显著生物活性。自1971年首次分离以来,国际上针对hyperforin的全合成研究展开了艰苦的探索,2010年Shibasaki课题组首次报道了hyperforin对映异构体的51步全合成 (Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 1103)。截止目前,国际上已经有5例hyperforin的全合成报道,其中,仅由Shair课题组于2013年完成了hyperforin的18步不对称全合成 (J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 644)。

近日,北京大学药学院/天然药物及仿生药物国家重点实验室黎后华课题组受hyperforin生源合成路线的启发,成功实现了hyperforin和pyrohyperforin的9步不对称全合成。


作者从商业易得的烯丙基丙酮11出发,首先发展了手性锂酰胺介导的α,β-不饱和酸的不对称去共轭α-烷基化反应,该反应以10克规模92% ee得到手性羧酸14。随后通过“一锅”的去芳构化烷基化/酯水解/脱羧反应获得关键的环化前体15a,并通过单晶衍射确定了其绝对构型。进一步的系统研究发现,HfCl4介导的羰基α-叔烷基化可以一步构建出含有双环[3.3.1]桥环骨架和C8季碳的关键中间体7。随后,作者发现17在LDA/TMSCl条件下,生成一个罕见的1,2-环丙二醇中间体18,进一步18发生1,2-环丙二醇选择性断裂得到20,20可以顺利发生桥头C1位酰化反应生成关键的合成前体1,3-二烯6。后续经过系统的1,4-氢化条件筛选和优化,作者发现Cr催化剂Cr-3可以选择性地对化合物6众多双键中的1,3-二烯进行选择性1,4-氢化。最终通过“一锅”的1,4-氢化/Krapcho脱甲基完成hyperforin的不对称全合成。此外,化合物6在Krapcho脱甲基条件下会以1:1的比例生成pyrohyperforin和异构体21,异构体21在室温下会缓慢转化为pyrohyperforin。进一步的DFT计算对吡喃环的生成机理进行了解析。

最终,作者从商业可得的烯丙基丙酮 (allylacetone) 出发,以一条简洁高效的汇聚式合成路线9步完成了hyperforin 和pyrohyperforin 的不对称全合成,为后续进一步的构效关系、探针合成和化学生物学研究打下坚实的基础。

文信息

Enantioselective Total Synthesis of Hyperforin and Pyrohyperforin

Yunpeng Ji, Dr. Benke Hong, Dr. Ivan Franzoni, Mengyang Wang, Weiqiang Guan, Dr. Hongli Jia, Prof. Dr. Houhua Li


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202116136


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