螺碳环广泛存在于生物活性天然产物中，并为药物设计提供了相对刚性的三维结构支架。分子内催化不对称脱芳构化（CADA）为构建具有挑战性的季碳中心的手性螺碳环提供了一种通用策略。近期出现了几类在金催化下的构建手性螺环的策略，但ee值大多低于90%。
作者先前发展了一类双功能的二芳基-2-膦配体，这类配体远端带有一个碱性基团。配体碱性基团与底物/亲核试剂在成键/断键中的相互作用实现了配体-金的协同催化作用。并且已使用具有轴手性的WangPhos类配体(R)-L1实现了联烯的螺环化，催化剂只需100 ppm，产率和ee值都非常高。本文加州大学的Liming Zhang教授团队也对手性的WangPhos类配体进行了合理的修饰，实现了在金催化下以萘酚或苯酚为底物，高对映选择性的得到螺环化产物。
图 1
通过对配体中碱基团的调整，以及对温度的筛选，发现以二乙氧基氧膦作为碱基，在-78℃下反应6 h能以92%的收率和96%的ee值得到了目标产物6a，并且没有检测到酚氧环化的副产物生成。当去掉碱基团时，反应的速率和对映选择性都有了明显的下降（图3，entry 5）。
作者还给出了相较于之前，更加普适的，纯度更高的，对配体进行修饰的合成路线，由于先上碱基团导致位阻更大，使得膦与芳基的偶联只有24%的产率，并且得到的配体有10%不纯。所以改成先上膦，后上碱基团，最终的产率>24%，并且纯度也更高。
图 2
图 3
在最佳反应条件下，作者对底物进行了拓展。对于1-萘酚，2-萘酚上带有各种给电子基、吸电子基以及较为活泼的官能团，都能良好的兼容。此外作者还在螺环中加入了O,NTs等杂原子，同样能很好地反应。当将生成5元环扩充到生成6元环时，ee值有略微的下降。值得注意的是，苯酚也能在这一体系中良好兼容。
图 4
作者又进行了克级制备，并进行了转化，得到了Suzuki偶联的产物7，羰基还原的产物8，以及双键还原的产物9。
图 5
最后作者对6a和6h成环的过渡态的能垒进行了DFT计算。计算的结果也与实验结果相吻合。DFT计算还表明底物和配体碱性基团之间的氢键使金属-配体共同合作，能够不对称地加速环化。
图 6
总之，本文开发了萘酚和苯酚衍生物的高度对映选择性脱芳构化。这种不对称的金催化是通过具有远程酰胺或氧化膦取代基的手性联萘膦配体实现的。开发了此类双功能配体的新的合成策略，能更加高效地获得这类配体。该产物具有螺旋碳环骨架，带有手性全碳四元中心和烯酮官能团，具有较高的应用价值。
Enantioselective Dearomative Cyclization Enabled by Asymmetric Cooperative Gold Catalysis
10.1002/anie.202207518
