有机定制合成网

上海凯康镁科技有限公司 电话:021-51009326 化合物定制询价
专注化合物定制合成服务

镍催化三氟甲基烯烃的反马氏氢烷基化反应

 在有机分子中加入三氟甲基(CF3)已成为药物设计中修饰物理化学和生物性质的常用策略。三氟甲基烯烃是一种多功能的合成底物,在过渡金属催化或光氧化还原催化下具有不同反应性,但大多数转化涉及通过离子或自由基去氟γ-功能化。开发保留CF3基团的三氟甲基烯烃功能化仍然是当前的挑战。南京工业大学冯超教授课题组报道了一种在还原Ni催化下以烷基溴为烷基源的三氟甲基烯烃的高效氢烷基化方法。

1

    作者在Ni催化的α-三氟甲基苯乙烯去氟烷基化中检测到氢烷基化产物,发现加入H2O可以显著地促进了产物3a的形成。作者筛选了不同pKa值的质子添加剂,1,3-环己二酮的反应效率最高。反应的最佳溶剂是THFL1L2是最优选择,考虑到L1的商业可行性,作者选择L1作为配体进行研究。烷基溴化物反应效果优于其他卤化物。

2

    作者首先研究了三氟甲基烯烃的底物范围。含吸电子取代基的芳香族三氟甲基烯烃(醛、酯、酰胺、氰化物、砜和磺胺)具有中等至高产率(48 - 87%)。具有酸性质子的苯甲酸衍生物也顺利进行了氢烷基化反应3h的收率为68%。当芳环上有给电子基团时,产率明显降低,并观察到明显的去氟烷基化副产物。杂芳烃如吡啶-、喹啉-和氮杂吲哚基底物也是耐受的,尽管反应产率有所降低。底物范围不仅限于α-CF3取代的苯乙烯,丙烯酸衍生物,嵌入α-氨基酸酯部分的α- CF3取代丙烯酰胺衍生物,2 -三氟甲基取代的共轭二烯和1,3-烯也是该反应的有效底物。为了测试这种方法在结构更复杂的环境中的可行性,对一种药物和两种天然产物中提取的底物进行了研究,均可以高产率得到选择性烷基化产物。接下来,考察了烷基卤化物的范围。与带有脂肪链、酯、醚或酞酰亚胺基团的叔烷基溴均以极好的收率(92 - 99%)获得产物(3x - 3aa)。同时含有叔烷基溴和伯烷基溴的底物可以选择性激活空间位阻更大的C - Br键,生成3ab,产率为73%。观察到的化学选择性表明,自由基中间体参与了这一转变。作者研究了仲烷基溴的适用性。结果表明,嵌有O-N-杂原子的环烷基溴或不同大小的碳环底物的环烷基溴,产率为55 ~ 72% (3ad ~ 3ah)。与无环仲烷基溴的反应产率降低(44 ~ 57%dr ~ 1:1, 3ai ~ 3ak)。伯烷基卤化物也是活性底物,但高反应性的BnBr主要得到自偶联副产物。作者使用活性较低的氯化苄以85%的收率得到了氢烷基化产物可能。使用BrCH2Bpin可以产生所需的硼酯,然后进行氧化得到相应的醇(3an, 48%的产率)。与n-BuBr反应也可以得到氢烷基化产物。

3

    作者又探索了用烯烃试剂进行氢烷基化反应。为了将烯烃转化为烷基偶联体,作者使用(EtO)3SiH生成活性LNi-H中间体,反应顺利进行(3),六氟异丙醇(HFIP)是最佳的质子添加剂。在此条件下, 1,1二取代烯烃以中等产率(3y, 3ap, 3aq)生成产物。烯丙基三甲基硅烷对应的产物3ar的收率为75%。环烯烃如降冰片烯也可以兼容。

4

    作者还研究了烷基异构化相关的氢化烷基化。以H2O为质子源,i-BuBr50%的产率和较高的区域异构比(20:1)得到3a。自由基中间体可能在镍催化剂上通过β-氢消除和重新插入发生异构化。由此产生的Ni- tBu中间体可能具有弱的Ni- C键,可以均裂成叔丁基自由基CMe3

5

    作者接下来研究了镍催化三氟甲基烯烃氢烷基化反应的机理。首先作者试图确定氢源。当使用D2O时,氘化产物3a-D的收率为48%D含量为86%。这一结果排除了C - H键形成的HAT过程(Scheme 3a)。此外,用等摩尔水和D2O进行了分子间KIE研究。此时,烷基位置的D含量为24%3a/3a- D的联合产率提高到63%( Scheme 3b)。这一结果表明,质子化过程可能是速率决定步骤。作者接着探索了自由基中间体在该反应中的可能性,作者采用烷基溴化物2u作为自由基物种,它带有一个烯基。在此情况下,分子内环化先于分子间偶联反应发生(Scheme 3c)。这一结果与Csp3自由基形成和三氟甲基烯烃均裂解形成稳定的苄基自由基的机理一致。进一步用TEMPO捕获自由基中间体阻止了反应(Scheme 3d)。此外,在没有Mn的情况下,与化学计量量的Ni(COD)2的反应以81%的产率得到产物3a(Scheme 3e)。不含Mn的高收率反应表明其仅起终端还原剂的作用,排除了有机锰中间体的可能性。

6

    作者提出了一个可能的催化循环。烷基溴与LNinX催化剂I反应生成烷基自由基中间体。自由基中间体可以被镍催化剂捕获,但这可能是可逆的。三氟甲基烯烃截获烷基自由基形成α-CF3苄基自由基III.21随后LNin+1X IV捕获自由基III,生成2,2,2-三氟乙基镍种V。在此节点,β-氟消除通常产生已建立的镍催化三氟甲基烯烃烷基化反应中的偕-二氟烯烃。然而,在目前的情况下,质子化超过氟消除途径,使氢烷基化过程顺利进行(途径A)。最后,Mn还原高价态LNin+2X物种VI,使LNinX催化剂再生,催化循环完成。另一个合理的途径是单电子还原开壳层无电子的苄基中间体生成α-CF3碳负离子V’V '质子化产生产物3(路径B)

7

    总之,作者开发了一种镍催化三氟甲基烯烃与卤代烃的氢烷基化反应,通过添加一个有利于质子解的质子供体抑制了常见的β-氟消除途径,为构建1,1,1-三氟丙烷衍生物提供了一条方便的途径。该反应具有反应条件温和,底物范围广等优点。此外,在Ni/氢硅烷催化体系中,未活化的烯烃可以作为烷基供体。

         DOI10.1021/acscatal.2c02052



有机定制合成网 » 镍催化三氟甲基烯烃的反马氏氢烷基化反应

咨询化合物定制合成与纳米材料 提供技术支持和售后服务

咨询定制合成 购买化合物产品
在线营销
live chat
no cache
Processed in 0.559844 Second.