Sarpagine生物碱是一类具有广谱生物活性的单帖生物碱。该家族成员具有共同的氮杂[2.2.2]辛烷笼状核心骨架。因其多样的生物活性和结构复杂性，Sarpagine生物碱一直是近几十年来合成化学界的研究热点，吸引了包括Masamune，Tamelen，Kutney，Magnus，Cook，Martin，Takayama，Gaich，Kerr，刘铸晋，祝介平，厍学功，张敏，张洪彬，秦勇，高章华/雷克微等十几个课题组的研究兴趣并且基于该类骨架的特殊性开发了新颖的构建策略。羰基化合物α位碳之间的氧化偶联反应作为构建Csp³-Csp³键的重要方法因具备无需预官能团化，原子经济，以及产物1，4-二羰基化合物可以多样化官能团转化等优势，在天然产物全合成中有非常大的应用潜力。然而分子内两个不同羰基化合物间的氧化偶联因为羰基邻位氧化电势的差异而难以控制反应活性和选择性，从而导致该类反应在天然产物全合成中的应用尚未被深度开发。

北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院齐湘兵实验室在分析sarpagine家族生物碱的结构特点基础上针对核心氮杂[2.2.2]辛烷骨架设计并开发了由碘单质(I2)介导的分子内交叉氧化偶联反应，并成功应用于sarpagine家族成员(−)-trinervine，(+)-vellosimine，(+)-normacusine B 以及(−)-alstomutinine C的发散式全合成。

作者通过其实验室开发的aza-Achmatowicz/indole cyclization串联反应得到吲哚并氮杂[3.3.1]壬烷中间体2，再通过1，4加成反应引入Weinreb酰胺侧链，得到氧化偶联前体3。接下来再经由碱性条件生成双烯醇负离子，通过I₂介导成功构建了C15-C20碳碳单键，从而实现了氮杂[2.2.2]辛烷核心骨架的高效合成。在氧化偶联产物4的基础上，作者通过Wittig反应，化学选择性地将C16酮羰基转化为烯基醚5。作者在化合物5的基础上，通过对C16与C20官能团的进一步转化，完成了sarpagine家族中四个具有代表性的成员的发散式不对称全合成，其中alstomutinine C为首次全合成。

在完成天然产物的全合成后，作者针对氧化偶联这一关键反应的机理问题进行了进一步的探索。作者发现在自由捕获剂TEMPO参与的情况下该反应依然可以顺利进行，没有自由基被捕获的产物生成。作者进一步在Weinreb酰胺偶联位点的临位引入了三元环结构，得到偶联前体26。该底物在LiHMDS/I₂条件下可以顺利生成偶联产物27，而没有生成任何开环的产物。结合TEMPO和radical clock实验的结果，作者推测该转化很可能经历分子内的S_N2反应，而不同于以往文献报道的由过渡金属氧化剂介导的自由基机理。

这一全合成工作不仅为sarpagine家族生物碱的活性研究奠定了物质基础，同时分子内的氧化偶联反应的成功应用也为其他复杂天然产物的全合成提供了新的思路。