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Angew. Chem. :镍氢催化的烯烃对映和非对映选择性氢烷基化策略构建连续手性中心

过渡金属催化的烷基–烷基交叉偶联反应为常见的C(sp3)–C(sp3)键构建提供了一种便捷的方法。受到Gregory C. Fu等人的推动,镍催化的不对称偶联反应实现了外消旋烷基亲电试剂或烷基金属试剂的对映归一化烷基化反应。然而,就可持续性和效率而言,在这些反应中需要化学计量的金属试剂,会带来一些限制,例如所需的金属试剂大多不太稳定而需要预先合成,金属试剂的使用也降低了反应官能团的耐受性。烯烃来源广泛,容易制备,近年来发展的NiH催化的烯烃的原位和迁移官能团化学,通过原位产生金属试剂而有效避免了烷基金属试剂的使用。其中烯烃的原位和迁移不对称烷基化为挑战性的含手性中性的C(sp3)–C(sp3)键构建提供了新方法,其中,不对称氢烷基化构建单个手性中心已经得到较好地发展,但是同时控制前手性内烯烃和外消旋烷基亲电试剂的两个邻位立体手性中心是一个长期的挑战。


近日,南京大学朱少林课题组从前简单易得的手性内烯烃(烯胺或烯氨基甲酸酯)和消旋烷基亲电试剂(α-溴酰胺或Katritzky盐)出发,通过区域、对映和非对映选择性NiH催化的氢烷基化方法,实现了构建C(sp3)–C(sp3) 键的同时调控来自两个偶联试剂的相邻C(sp3)立体手性中心。该反应条件温和,避免了烷基金属试剂的使用,实现了简单原料到高值手性β-氨基酸衍生物的制备。相关成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。值得指出的是同期洛桑联邦理工学院的胡喜乐课题组也报道了类似的转化(Nat. Catal. 2022, 5 1180)。



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在最优条件下,作者对烯烃和烷基亲电试剂的底物范围进行了考察(表2)。结果显示各种烯酰胺和α-溴酰胺都很好地适用于该反应。该转化能耐受多种官能团如Cbz保护的胺基(3e)、烷基氯化物(3f)、烷基溴化物(3g)、芳基氟化物(3i)、芳基溴化物(3j,3n)、苯并呋喃(3o)、吲哚(3p)、噻吩(3q)。值得注意的是,该反应的亲电试剂不限于α-溴酰胺,α-氨基酸衍生的Katritzky盐也可以作为亲电试剂,以优异的区域、非对映和对映选择性得到手性β-氨基酰胺。

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作者随后进行了克级(5 mmol规模)实验和衍生化进一步证明了该反应的合成实用性。该反应所获得的手性β-氨基酰胺(3h)可以容易地转化成多种手性合成子,包括1,3-二胺(7h)、β-氨基酸(8h)和1,3-氨基醇(9h,10h)。N-Boc保护的β-氨基酰胺(4t)可以容易地转化为手性β-氨基酸(11t),进一步构建取代的手性β-内酰胺骨架。之后作者又通过手性配体的调控初步验证了该反应立体发散性催化的可行性,以高对映选择性获得了另外一个非对映异构体为主的产物。机理实验表明Ni-H物种插入烯烃是反应对映选择性的决定步骤,随后的自由基加成-还原消除是该反应的非对映选择性决定步骤,得到优异dr和ee值的目标烷基-烷基偶联产物。

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总结,作者发展了一种区域、对映和非对映选择性的NiH催化的烯酰胺与外消旋α-溴酰胺(或Katritzky盐)的氢烷基化反应,在构建C(sp3)–C(sp3)键的同时完美调控了来自两个偶联试剂的相邻C(sp3)立体手性中心,得到的β-氨基酰胺是一类重要的合成子。

文信息

Enantio- and Diastereoselective NiH-Catalyzed Hydroalkylation of Enamides or Enecarbamates with Racemic α-Bromoamides

Jian Chen, Lifu Wu, Yue Zhao, Shaolin Zhu


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202311094




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