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ACS Catalysis:多功能葡萄糖脱氢酶促进手性桥联双环氮杂环的合成

第一作者:Guangde Jiang


通讯作者:Huimin Zhao
通讯单位:美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校
论文速览
本论文报道了一种利用葡萄糖脱氢酶(GDH)和烯还原酶(ERED)进行的酶促级联反应,用于合成手性3-取代环醇和手性桥联双环氮杂环。关键步骤是多功能GDH突变体BsGDH_Q252K进行的动力学拆分反应,该反应选择性还原外消旋酮底物的R-对映体,得到高对映体过量值(ee值)。
当与ERED促进的脱氢环化反应耦合时,可以一锅合成具有(1S, 5R)构型的手性桥联双环氮杂环。同时,动力学拆分反应生成的手性醇产物可以通过BsGDH_Q252K的环己醇脱氢酶活性进一步转化为外消旋酮底物的R-对映体。当用ERED替换氧化酶时,也可以一锅法高效合成具有(1R, 5S)构型的手性桥联双环氮杂环
研究揭示了BsGDH_Q252K中动力学拆分反应的关键氨基酸残基,并通过合理设计BmGDH(BsGDH的同源物),得到了能够进行该反应的五重突变体,而野生型BmGDH则不能。
图文导读


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图1:含有手性桥联双环氮杂环骨架的生物活性化合物,这些化合物在药物发现中具有重要价值。


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图2:BsGDH_Q252K的环己醇脱氢酶(CDH)活性以及一锅法酶促合成(1R, 5S)-3a的过程。


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图3:使用BsGDH_Q252K和TOYE进行的级联反应的底物范围研究。


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图4:通过定点突变改善BmGDH在动力学拆分反应中的功能。
总结展望
本研究的亮点在于发现了BsGDH_Q252K能够促进外消旋3-取代环己酮的动力学拆分反应,并作为GDH和酮还原酶的双重功能。结合TOYE催化的脱氢环化反应,可以方便地合成一系列具有(1S, 5R)构型的手性6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮。
此外,通过利用BsGDH_Q252K的环己醇脱氢酶活性,实现了手性3-取代环己酮和手性环己醇的高效合成。在没有D-葡萄糖的情况下,将BsGDH_Q252K与TOYE耦合,可以合成具有(1R, 5S)构型的手性6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮。
通过控制D-葡萄糖的存在和利用不同的底物,仅使用两种酶就能成功合成(1R, 5S)-3a和(1S, 5R)-3a,这展示了如何探索酶的多种功能并设计创新的级联反应。级联反应的关键步骤操作简单,可以轻松放大到克级规模,非常适合工业应用。通过对关键动力学拆分反应的突变和氘标记研究,揭示了可能的反应机制。基于此,BmGDH经过合理工程改造,也能够进行动力学拆分反应。
本研究展示的酶级联反应为生成各种手性双环氮杂环提供了一种简单且环保的方法。继续筛选和工程改造GDHs可能会扩大其底物范围,用于合成其他有价值的手性醇和酮。
文献信息
标题:Multifunctional Glucose Dehydrogenase Enabled Synthesis of Chiral-Bridged Bicyclic Nitrogen Heterocycles
期刊:ACS Catalysis
DOI:10.1021/acscatal.4c00825



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