与传统癌症治疗中凋亡途径易受耐药性影响不同，癌细胞为适应快速增殖所需的能量代谢异常，反而暴露出对铁死亡的高度敏感性。这种代谢重编程导致细胞内多不饱和脂肪酸蓄积、铁离子失衡，使乳腺癌、肾癌等恶性肿瘤的抗氧化防御系统出现漏洞。然而，肿瘤微环境的复杂特性使得单一治疗手段难以奏效，亟需开发能协同多重细胞死亡机制的新型疗法。近日，中科院长春应化所及南开大学安尚杰、姜秀娥等人开发了一种新型纳米颗粒（VAP NPs），通过钒酸盐与金精三羧酸（ATA）的配位作用合成。该颗粒在肿瘤微环境中表现出双重活性：在酸性过氧化氢（H₂O₂）条件下，VAP NPs通过Russell机制生成高毒性的单线态氧（¹O₂），同时通过类Fenton反应产生羟基自由基（•OH）。

这种纳米平台利用双重Russell机制和Fenton反应在肿瘤微环境中产生单线态氧（¹O₂）/羟基自由基（•OH），同时通过钒的氧化还原循环消耗谷胱甘肽（GSH），从而沉默谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)并调节Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）/核因子红系2相关因子2（NRF2）/血红素加氧酶1（HMOX1）轴。

研究还揭示了肿瘤微环境中ATP分子的新角色。肿瘤微环境中高浓度的ATP不仅增强VAP NPs的ROS产生并且通过双重作用诱导VAP NPs的聚集，包括磷酸和钒酸盐的配位以及含N碱基和ATA作用。在增强ROS产生的过程中，ATP磷酸基团和钒酸盐之间的配位相互作用可以有效地调节局部H₂O的取向，促进ATP、VAP NPs和H₂O之间形成强氢键网络并增强了ROS产生中的质子和电子转移过程。

基于这些发现，VAP NPs在体外和体内实验都表现出良好的抗肿瘤效果，并且联合ATP进一步增强了治疗效果。总的来说，这一策略为基于Russell/Fenton的纳米疗法提供了思路，同时揭示了ATP增强的局部氧化还原调控功能。

ATP-Assisted Electron and Proton Transfer Boosting Redox Metabolism-Induced Ferroptosis and Apoptosis for Cancer Therapy

Shangjie An, Wenyao Zhen, Yue Wang, Xiaodan Jia, Xiue Jiang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202504542