酮类结构在有机合成中占有重要地位，广泛存在于天然产物、药物及材料化学中，同时，其在醇类化合物的合成及C-C成键研究中也有着至关重要的作用。目前，酮类化合物的合成主要依赖于：1）有机金属试剂对醛类化合物加成，随后氧化得到产物；2）有机金属试剂与活性酯的偶联反应。由于羧酸相比于醛类化合物存在更加广泛，所以第二种方法更加有用。然而，有机金属试剂的存在使得这种方法的官能团耐受性比较低。
在药物合成研究中，酰胺成键是一种应用最广泛的反应，在药物发现的反应中大约能占比25%，这主要是由于羧酸化合物简单易得。在酮类化合物的合成中，如果能用上这类底物，将会大大增加酮类化合物的合成效率。Matsuo课题组最近报道了芳基琥珀酰胺与烷基吡啶盐的偶联反应，对于苯甲酸衍生的底物有着很好的效果，但对于烷基羧酸衍生的底物却不能反应。最近，美国威斯康星大学麦迪逊分校Daniel J. Weix课题组实现了两类还原偶联反应：1）活性酯与烷基卤代物的偶联反应；2）烷基吡啶盐与芳基卤代物的偶联反应。将这两者结合，作者又实现了二烷基酮的合成（Scheme 1），相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202002271）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
实现这个过程最主要的挑战是在不增加反应物量的情况下实现高选择性的偶联。作者设想酰基镍中间体可与吡啶盐衍生的烷基自由基偶联来得到烷基酮产物，这就要求酰基底物可以与镍催化剂快速地氧化加成。同时，此中间体还不能被轻易地还原为自由基。最后作者将目光锁定在酰基氟底物。酰基氟具有以下优势：1）可原位生成或可以分离得到；2）游离的氟原子不会对催化剂有影响。
首先，作者采用酰基氟与一级烷基吡啶盐为模板底物进行条件优化（Table 1），通过对配体、溶剂、添加物及反应温度的优化，作者确定了最优条件为：NiCl2(dme)为金属催化剂、L5为配体、Mn为还原剂、NMP为溶剂，反应于60 oC下反应24 h，最终可以79%的分离收率得到目标产物。针对二级烷基吡啶盐，作者又重新对反应条件进行了筛选（Table 2），主要改变为：1）酰基氟底物替换为2-吡啶酯底物；2）溶剂换为THF；3）催化体系修改为NiBr2(dme)/L4体系；4）稍微增加吡啶盐的比例。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
确定最优条件后，作者随后对反应的底物范围进行了扩展（Table 3），直链及α-支链的吡啶盐均能很好地参与反应，但是三级胺衍生的吡啶盐不能有效得到产物。一级、二级及三级羧酸均能以高收率得到产物，但是位阻更大的三级羧酸收率较低。α-烷氧基羧酸这类底物存在于活性分子结构中，也可以中等收率得到相应酮类化合物。反应体系具有良好的官能团耐受性，胺、吡啶、烯烃等结构均能兼容反应条件。值得一提的是，N-H键、脲类结构及酯、酮结构也能很好地兼容反应，这在有机金属试剂参与的方法中是很难实现的。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者针对反应机理进行了说明：1）首先零价镍对酰基氟进行氧化加成得到二价镍中间体；2）吡啶盐生成的烷基自由基被二价镍中间体捕获，生成三价镍中间体；3）中间体还原消除得到最终产物。此外，作者并不能排除一价镍的催化机理。
小结：Daniel J. Weix课题组利用简单易得的羧酸及胺衍生的吡啶盐底物，实现了二烷基酮的合成，反应原料价廉易得，为烷基酮的合成提供了新型的方法，同时也为药物化学家提供了新型的合成工具。
