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JACS | Scripps研究所余金权教授报道金属铱催化饱和氮杂环α-C(sp3)-H烷基化

饱和氮杂环作为一类常见的结构基团,广泛存在于多种天然产物和药物分子结构中(Figure 1)。目前有大量关于氮杂环α-C(sp3)-H官能化的报道,其中导向官能化具有区域选择性可控,可实现多种转化,能够获得异构产物等优点。


过渡金属催化的导向C-H官能化可实现饱和氮杂环的α-C(sp3)-H烷基化。2014美国斯克里普斯研究所余金权教授首次报道了金属钯催化饱和氮杂环定向α芳基化,但是这种方法只能使用芳基硼酸作偶联剂,烷基硼酸则不能实现此转化。因此作者推测用烯烃偶联剂,金属铱催化α烷基化是一个可行的方法(Scheme 1)。


近三十年来,JunMuraiShibata团队分别实现了过渡金属催化的苄胺,饱和氮杂环,脂肪胺的导向α-C(sp3)-H烷基化,但是导向基团的脱去需要多步反应,反应条件剧烈,另外,过烷基化也是一个常见的问题(Scheme 2A)2017年余金权教授曾报道过烷氧基-硫羰基导向的饱和氮杂环α-C(sp3)-H烷基化反应,虽然可以一步实现导向基团的引入和脱去,但是底物仅限于吡咯烷和单取代的烯烃偶联剂,而且导向基团会促进过烷氧化物的产生(Scheme 2B)。近日,余金权教授报道了金属铱催化胺肟导向的饱和氮杂环α-C(sp3)-H官能化,导向基团对氮杂环底物和烯烃偶联剂具有高度的兼容性,并且容易引入和脱去(Scheme 2C)


作者设计胺肟导向基团基于以下几个原因(Scheme 3):(1)、用于引导金属插入的亚胺部分;(2)、导向基团在温和的条件下即可脱去;(3)、胺肟α取代可以提高反应性和选择性。


作者首先以吡咯烷为模板底物,丙烯酸乙酯为烯烃偶联剂,发现α-三氟甲基取代的O-苄基胺肟为最优导向基团,以此导向基团进一步探究最佳反应条件。作者发现区域异构体产物比例取决于导向基团的结构(Table 1)。



作者用三氟甲基O-苄基胺肟为导向基团,探讨了各种取代吡咯烷底物的适用性。当丙烯酸乙酯为烯烃偶联剂时,23-烷基、3,3-二氟、以及螺环和双环吡咯烷,脯氨酸得到支链和直链两种产物(2b-2i),两种产物的比例取决于吡咯烷取代基的性质。当1-己烯为偶联剂时,只得到一种直链烷基化产物。作者发现三氟甲基O-苄基胺肟导向基团可以防止各种取代吡咯烷的过烷基化(Table 2)。


作者接着用3,3-二甲基吡咯烷为底物,对各种取代的烯烃偶联剂进行底物拓展。作者发现苯乙烯类似物,缺电子基团和中性基团取代烯烃均具有较高的反应活性,并且只得到支链产物3a-3i,3j-3k,3n-3q,乙烯基降冰片烯和降冰片烯3r-3s,双取代的端烯(3t-3u)以及具有空间位阻的内烯烃3v-3x均可以用作偶联剂Table 3



随后,作者探究了该导向基团对其他饱和氮杂环的反应性。发现氮杂环丁烷未能发生反应,哌啶和六亚甲基亚胺分别以25%70%的产率实现α烷基化,哌啶较吡咯烷和六亚甲基亚胺的烷基化困难(Scheme 4)。



由于哌啶反应活性相对较低,作者重新探讨了了适合哌啶的胺肟导向基团,考虑到产率和导向基团的脱去,作者认为甲基O-苄基胺肟是最适合哌啶的导向基团(Table 4)。


接着作者用1-己烯为偶联剂,甲基O-苄基胺肟为导向基团,探究出最佳反应条件后进一步探讨哌啶的底物适用范围。发现3位或者4位取代哌啶,均能以一般或者较高的产率得到α烷基化产物(5c-5i),螺环哌啶,四氢异喹啉,3-甲基吗啉都可以实现饱和氮杂环α烷基化(5j-5l)(Table 5)。


另外,作者还报道了三氟甲基O-苄基胺肟和甲基O-苄基胺肟导向基团的一步引入(Scheme 5A)和脱去方法(Scheme 5B)。

作者进行了氘代标记实验来探究反应机理。实验发现1a-3α-C(sp3)-H断裂不涉及烯烃偶联剂(Scheme 6A),并且催化循环包括可逆的C-H活化和烯烃插入步骤 (Scheme 6B),内烯烃异构体得到线性的α烷基化产物进一步验证了烯烃插入步骤的可逆性(3v,3w)。



基于以上的标记实验,作者提出吡咯烷的α-C(sp3)-H的反应机理。首先,吡咯烷的α-C(sp3)-H通过氧化加成反应活化,形成阳离子铱中间体;然后,丙烯酸酯通过立体控制的1,2-迁移或电子控制的2,1-迁移插入到Ir-H键中,形成线性或支链Ir烷基化合物;最后经过C-C键的还原消除得到线性和支链产物(Scheme 7)。


总结:余金权教授报道了一例新型的胺肟导向基团,实现了铱催化饱和氮杂环α-C(sp3)-H烷基化。三氟甲基O-苄基胺肟导向基团适用于吡咯烷,脯氨酸,六亚甲基亚胺氮杂环底物,而甲基O-苄基胺肟适用于更具有挑战性的哌啶,和四氢异喹啉氮杂环,该反应极大地扩展了氮杂环底物和烯烃偶联剂的底物适用范围,且导向基团可以快速的一步引入和脱去。


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