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JACS:美国Scripps研究所余金权课题组实现游离羧酸的单选择性β-C(sp3)-H酰氧基化

on style="text-indent: 0em; white-space: normal; text-align: justify; line-height: 1.75em; margin-bottom: 5px;">近年来,基于Pd(0)/Pd(II)、Pd(II)/Pd(IV)、Pd(II)/Pd(0)和Pd(II)/Pd(II)催化的碳-碳和碳-杂成键C-H活化的发展取得了重大进展,但每个催化循环都有其优点和局限性。PhI(OAc)2是对C(sp2)-H和C(sp3)-H活化均有效的氧化剂,因其能够将Pd(II)氧化为Pd(IV)且廉价易得从而受到了特别关注。1990年,van Koten课题组利用叔丁基过氧化氢(TBHP)实现环钯N,N-二甲基苄胺络合物的氧化(Scheme 1A),并提出一种不稳定的Pd(IV)氧代中间体可以通过Pd-C键插入氧原子来生成氧化产物。1998年,Canty课题组分离并表征了由PhSeSePh氧化Pd(II)形成的稳定Pd(IV)络合物(Scheme 1B),其在高温下分解产生含碳-硒键的产物和乙烷,以及源于BzOOBz的类似Pd(IV)中间体进一步分解产生相应的氧化产物。前期,美国Scripps研究所余金权课题组报道了手性噁唑啉导向的不对称β-C(sp3)-H酰氧基化(Scheme 1C),并提出AcOOtBu通过氧化加成形成Pd(IV)中间体后,经还原消除得到酰氧基化产物。


羟基脂肪酸作为一类重要的脂质广泛应用于膳食补充剂和药物中,羟基和羧酸官能团之间的距离对生物活性具有显著影响。因此,需要开发选择性氧化母体脂肪酸的合成方法。近日,余金权课题组开发了一种β-氨基酸(MPAA)配体辅助下游离羧酸的β-C(sp3)-H酰氧基化方法(Scheme 1D),该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.(DOI: 10.1021/jacs.0c01214)。


(图片来源:J. Am. Chem. Soc.



首先,作者使用TBHP作为氧化剂考察了各种配体的反应活性,发现β-氨基酸配体可以促进β-内酯化;随后,作者进一步调整配体和反应条件使Pd(IV)中间体的还原消除偏向于酰氧基化途径(Scheme 1D)。接下来,作者选择了2-甲基丁酸1a作为模型底物进行配体设计和反应开发(Table 1)。在不存在配体时,未检测到预期的酰氧基化产物。在游离脂肪酸的β-氨基酸配体活化的芳基化和内酯化指导下,作者研究了一系列在过氧化物存在下稳定的市售β-氨基酸配体(L4-L8),其中配体L8将收率提高到44%。随后,作者对β-氨基酸配体的骨架进行进一步修饰(L9-L11),但收率未提高。为了考察刚性构象和咬入角对配体反应性的影响,作者制备了一系列基于环烷烃的顺式-双齿β-氨基酸配体(L12-L14),并发现配体L12效果最佳。此外,较低的催化负载量导致较低的收率。对照实验表明,在γ-氨基酸配体(L15)存在下,未发生反应,表明六元螯合对反应性很重要。


(图片来源:J. Am. Chem. Soc.


在确定最佳配体和反应条件后,作者考察了脂肪族羧酸的适用范围(Table 2)。与β-内酯化相比,该方法具有更广泛的适用范围并可以耐受含α-H的脂肪族羧酸。2-甲基脂肪酸、反应性较低的丙酸、含α-季碳中心的脂肪族羧酸均可以良好的收率进行β-C(sp3)-H酰氧基化。含六环、五环、四环和三环的脂肪族羧酸均具有很好的耐受性。在这些酸中,还可以耐受潜在的反应性官能团,如羰基和叔丁氧羰基(Boc)以及苯基、苯甲酰基(Bz)保护的羟基、酯、氯、氟和三氟甲基等。与其他β-C(sp3)-H官能团化相比,该方法在含两个α-甲基的情况下具有单选择性。此外,在某些情况下,转化率低导致低收率,可以检测到底物残留,而在反应过程中未观察到诸如β-内酯和β-羟基酸副产物。另外,作者还考察了酸酐的适用范围,除乙酸酐外,该方法也可以兼容其他脂肪族酸酐(包括丙酸酐、异丁酸和新戊酸酐),但效率较低。


(图片来源:J. Am. Chem. Soc.


为了证明该方法的实用性,作者利用底物1d进行了放大实验(3.0 mmol),得到中间体β-乙酰氧基化羧酸(收率55%)后,再脱除保护基得到游离β-羟基酸(收率95%,Scheme 2)。


(图片来源:J. Am. Chem. Soc.


此外,该方法还可以实现分子内环化制备各种内酯(Table 3):通过改变碱并去除Ac2O,可以得到环大小不同的内酯化产物,例如γ-内酯、δ-内酯和ε-内酯。

 

(图片来源:J. Am. Chem. Soc.


基于文献报道和内酯化反应结果,作者提出了可能的Pd(II)/Pd(IV)催化转化过程(Scheme 3)。首先,Pd(OAc)2与MPAA配体配位产生活性LPd(II)(OAc)。酸性底物1与Pd配位后,平衡离子Na+和MPAA配体均加速β-C(sp3)-H键环钯化形成int-I。随后,int-I与TBHP氧化加成产生int-II。在没有Ac2O存在下,int-II选择性还原消除产生β-内酯化产物。而在Ac2O存在下,int-II进行配体交换产生int-III。最后,int-III经过还原消除生成β-酰氧基化产物2并再生LPd(II)(OAc),但不能排除SN2型反应产生最终产物。同样,对于内酯化反应,作者提出了两种可能途径:1)侧链的羧酸部分通过配体交换可以取代Pd(IV)上的OH或OtBu,再经还原消除得到内酯化产物;2)二酸中的另一个羧酸盐也可能通过SN2型反应进攻int-II的C-Pd(IV)键产生内酯化产物。珍珠通过对照实验排除了由相应的β-内酯形成酰氧基化产物的可能性:2t的β-内酯类似物在标准条件下,未得到酰氧基化产物。


(图片来源:J. Am. Chem. Soc.


结语:

余金权课题组开发了一种Pd(II)催化下羧酸的分子内/分子间C(sp3)-H酰氧基化方法,其成功的关键在于基于环戊烷的MPAA配体的设计。该反应以廉价的TBHP作为氧化剂,操作简便且可放大,可以耐受多种α-甲基脂肪族羧酸,并且当底物含多个α-甲基时表现出单选择性。此外,作者还首次开发了对游离羧酸进行C(sp3)-H γ-、δ-和ε-内酯化的有效方法。


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