引言
有机化学领域中，催化反应的领域研究日益深入，这主要得益于这些类型的反应符合绿色化学发展的要求，并且可以在推动科技进步同时，有效地转化为科技生产力
关于酮类化合物的催化不对称氢化研究
1 TAK-475 TAK-475是一个降胆固醇药物，从上述合成路线可知，该化合物的合成，需要经过一个手性二芳基醇的关键中间体，该化合物可以通过催化不对称氢化相应的酮前体化合物制备。 酮的不对称氢化，在工业上最成功的应用是Noyori钌催化体系：[RuCl2(diphosphine)(diamine)]。 因此，作者合成了一系列BINAP类型的双膦配体，经过筛选后，发现富电子的双膦配体最有利于所需氢化的二芳基酮底物，最终进行了公斤级放大研究： 操作过程： 2 Eliglustat
Eliglustat(1)是Genzyme公司开发一种孤儿药，作为葡萄糖神经酰胺合成酶特异性和强效抑制剂。
以市售原料开始，仅需进过三步反应，即可高收率地获得前体化合物6氨基酮酸脂
经过研究发现，缓慢滴加甲酸，有利于提高产物的顺/反选择性，并且催化剂11给出更优结果。
3 Lorlatinib Lorlatinib(1)(图1)是一种实验性药物，可抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)和ROS1原癌基因
上图逆合成分析可知，Lorlatinib可以由手性前体6和3合成。
手性内酯6可以通过路径A-羰基化，或者路径B-内酯化进行制备，而其相应的首先醇前体，则需要通过酮的不对称反应获得。
作者，首先尝试了需要经过路径A的前体酮的氢化。开始以手性硼试剂进行不对称氢化：
结果还是不错的，虽然反应收率仅为中等，但是ee指达到99%。
接下来，作者又尝试了酶催化还原的方法：
收率提高到91%，并且ee>99%，这样的结果还是更加令人满意。
接下来，进行羰基化制备所需的内酯，收率和对映选择性都是优秀。但是，该反应对溶剂要求较高。
最后，作者使用酶法还原/钯催化羰基化，制备了大于一吨的内酯6。
虽然上述方法可以进行吨级手性内酯的制备，但是仍然存在一些问题，尤其是成本较高。作者希望开发更为有竞争力的路线，因此进行了下述研究
首先，选择更加经济的酮前体，依次尝试了酶法还原和催化氢化方法：
结果，催化不对称转移氢化方法收率更高，并且反应对映选择性接近定量，该反应操作也非常简单，安全，并且环保，很容易就放大到125 kg规模。
最终，生产路线确定如下：
催化不对称转移氢化操作：
4 Montelukast
孟鲁司特钠（Montelukast）(顺尔宁)是一种白三烯受体拮抗剂(LTRA)，由默克公司开发，用于哮喘的维持治疗和缓解季节性过敏症状。
九洲药业开发了通过Ir/SpiroPAP催化不对称氢化制备手性醇关键化合物的方法：
使用该方法，手性醇收率可达94%，ee = 99.9%，并且进行了30 kg规模的氢化反应
5 3,5-双三氟甲基苯乙酮
目前，苯乙酮的催化不对称氢化反应方法很多，并且有很多优秀的方法可以高选择性、高效率地制备相应的手性醇。但是，当苯环上3,5-位双三氟甲基取代时，这些方法的有效性则大打折扣。因此，针对不同底物，尤其是一些特例，需要开发新的方法或者进行工艺条件方面的优化。
中山大学黄志纾教授带领团队开发了Ru双膦苯并咪唑体系，用于3,5-双三氟甲基苯乙酮的催化不对称氢化：
所需的苯并咪唑，从对二甲苯出发，仅需经过硝化、还原、缩合再脱保护，即可简便高效地制备。随后，再与双膦配体、钌制备成相应对双膦钌双胺配合物。使用该催化体系，实现了3,5-双三氟甲基苯乙酮的公斤级催化不对称氢化。
Scale-up Hydrogenation Representative Procedure.
1-(3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl)ethanone (5.1 kg) was introduced to the 100 L autoclave under argon atmosphere,followed with 30 L of toluene. A bubbler was connected to the autoclave, and the resulting mixture was charged with argon and bubbled with argon for 2 h to degas the oxygen of the mixture. After degassing completed, a suspension of the catalyst (1.0 g) and potassium t-butoxide (5.6 g) in toluene (0.5 L) was transferred by means of standard Schlenk technique. The charging port was shut up quickly, and the valve of the argon pipeline was closed up. After washing the hydrogen pipeline with hydrogen for 3 times, the charged autoclave was purged three times with 10 atm of hydrogen and then pressurized to 30 atm of hydrogen. The resulting mixture was stirred at 25 °C at an agitation speed of 800 rpm. After completion of the reaction, the hydrogen was released, and the mixture was filtered, and the filtrate was evaporated to give crude product. The crude product was recrystallized from hexane/isopropanol according to a protocol reported by Hansen et al.16 to afford pure 3 (yield 65−70%, ee 98−98.75%).
6 Rivastigmine
浙江九洲药业报道了两条路线，均经过催化不对称氢化方法，成功应用于Rivastigmine的生产
路线A，3-乙酰基苯酚先使用Ir-PNN催化剂催化不对称氢化，S/C可高达100000，反应条件也比较温和，反应后产物ee值97%。作者采用相应的方法，进行了4批公斤级试验，最大25 kg试验，收率达到91%，96% ee。
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作者随后开发了路线B，相比与A路线，该路线的优势在于，催化不对称氢化所需的碱用量从大于一个当量降至催化量即可。该方法同样经过公斤级试验，收率达到94%，98.4% ee。
