on style="text-indent: 32px; line-height: 1.75em;">近期，江苏省中药功效物质重点实验室胡立宏教授团队在Org. Lett. 杂志上发表了题为“Asymmetric Synthesis of 3,3′-Tetrahydrofuryl Spirooxindoles via Palladium-Catalyzed[3+2] Cycloadditions of Methyleneindolinones with Vinylethylene Carbonates”的文章，该文章报道了一种基于氧化吲哚衍生物和乙烯基碳酸内脂的不对称[3+2]环加成反应，用于构建氧化吲哚螺四氢呋喃优势骨架(Org. Lett. 2020, 22, 5833. DOI:10.1021/acs.orglett.0c01920)。胡立宏教授现任南京中医药大学副校长，主要研究量丰天然产物的工业化制备、新型化学反应探索及新功能开发应用、及其活性优化和成药性优化研究。 
氧化吲哚螺环类化合物广泛存在于天然产物和药物分子中，具有多种多样的药理学活性，尤其是氧化吲哚螺五元杂环手性分子，在药物发现中具有重要意义。目前已经开发出了多种方法来构建这种类型的骨架，其中催化不对称环加成反应是构建3,3′-氧化吲哚螺环骨架最有效方法之一，例如，2016年Lu团队报道了一种钯催化的[3+2]环加成反应，以1,3-偶极子与氧化吲哚衍生物为原料合成3,3′-氧化吲哚螺四氢吡咯（图1a）；2015年Feng团队开发了一种手性镍催化的[3+2]环化反应，以1,4-二噻烷-2,5-二醇和氧化吲哚衍生物为原料构建3,3′-氧化吲哚螺四氢噻吩（图1b）。然而，构建氧化吲哚螺四氢呋喃骨架的方法却极为有限，目前只有Liu团队于2018年报道了一种不对称催化的Michael加成反应，来构建2 '-取代3,3′-氧化吲哚螺四氢呋喃。该方法局限于构建2'-单取代3,3 '-氧化吲哚螺四氢呋喃，无法适用于多取代3,3′-氧化吲哚螺四氢呋喃的合成。因此，开发一种用于快速构建多取代3,3′-氧化吲哚螺四氢呋喃骨架的合成方法在有机合成和药物发现领域都具有重要的意义。
图1 (图源：Org. Lett. 原文Scheme 1)
氧化吲哚是一种重要的反应底物，其3-位双键作为一种反应受体已经被广泛应用于各种环加成反应中。乙烯基碳酸内酯（VECs）也是一种优良的反应底物，自从Zhang团队的开创性地报道以来，基于VECs的[3+2]环加成反应大量报道出来。基于上述研究基础，我们尝试以氧化吲哚衍生物与VECs为底物，开发一种构建多取代3,3′-氧化吲哚螺四氢呋喃骨架的方法。我们设想VECs在钯的催化下生成活性中间体Ⅰ（如图1c所示），然后与氧化吲哚衍生物1的碳碳双键发生[3+2]环加成反应，最终生成3,3′-氧化吲哚螺四氢呋喃。为了验证上述设想，我们选择用氧化吲哚衍生物1a和乙烯基碳酸内酯2a作为模板反应底物进行条件优化。经过系统的条件优化后(包括配体、溶剂等条件的筛选)，我们确定了，dppbz作为配体，甲苯为溶剂最优的反应条件，将理想产物3a的收率从87%提高至99%。
图2 (图源：Org. Lett. 原文Scheme 2&3)
在确定了最佳反应条件之后，我们首先对底物VECs的适用范围进行了考察。实验结果显示（图2），对于多种取代的VECs（如取代苯环、杂环、萘环、烷基），该反应基本都能以较高收率获得理想产物，但非对映选择性会随着烯丙位位阻的减小而降低（如3ah、3ai）。
图3 (图源：Org. Lett. 原文Scheme 3)
随后，我们对氧化吲哚衍生物的适用范围进行了考察（图3）。对于不同取代位点，以及含有不同取代基团的氧化吲哚衍生物，该反应依然有很好的适用性，仅有少部分的氧化吲哚衍生物会使该反应的产率和非对应选择性有所降低。此外，我们还通过代表化合物3bm的X-衍射单晶结构解析确定了这类化合物的结构和相对构型。
图4 (图源：Org. Lett. 原文Table 2)
在完成了底物拓展之后，我们着重对该反应的不对称形式进行了探索。通过对几种手性膦配体的筛选，我们得到了预期的对映选性（99% ee）（图4），但是反应的收率偏低；接着经过进一步的优化，在不影响对映选择性的前提下，收率被提升至76%。
图5 (图源：Org. Lett. 原文Table 3)
随后，我们对这种[3+2]环加成反应的不对称形式进行了更广泛的探索（图5），一共得到了15例手性产物，其dr值均大于20:1，其中13例产物的ee值超过90%，这表明了这种[3+2]环加成反应可以很好的用于不对称合成手性氧化吲哚螺四氢呋喃类化合物。
图6 (图源：Org. Lett. 原文Scheme 4)
最后，为了证明该反应的通用性和稳健性，我们首先在1mmol的尺度上进行了不对称合成的放大反应，手性产物(+)-3bm有着83%的收率和96%的ee值；然后，我们将该手性产物进行了N-去保护基、氢化还原及Heck偶联三种转化，转化后的产物依然可以维持大于90%的ee值（图6）。
图7 (图源：Org. Lett. 原文Abstract)
综上所述，本文报道了以氧化吲哚衍生物和乙烯基碳酸内脂为底物的不对称[3+2]环加成反应。我们以较高的收率和很好的非对应选择性合成了一系列具有3,3′-氧化吲哚螺四氢呋喃骨架的化合物。通过选择合适的手性配体，调整投料的当量，该反应还可以拥有极高的对映选择性（99% ee）。此外，所合成的手性产物在不影响其手性构型的前提下，可以很容易地进行多种合成转化，有助于丰富其结构多样性。这项工作得到了国家自然科学基金(No: 81803342)，江苏省自然科学基金(No: BK20180826)，江苏省高等学校自然科学研究面上项目(No:18KJB350008、17KJA360004)等的资助。
