烷基芳基醚在天然产物和药物中间体结构中广泛存在，近日，上海有机所马大为老师课题组报道了铜催化合成烷基芳基醚新体系，利用草酸二胺类化合物及叔丁醇金属盐作为配体，在温和条件下，成功的实现了芳香氯代物、溴代物和碘代物的烷氧基化反应，该文章发表在JACS上，题目为”Oxalic Diamides and tert-Butoxide: Two Types of Ligands Enabling Practical Access to Alkyl Aryl Ethers via Cu-Catalyzed Coupling Reaction”
传统的合成方法包括活泼芳香卤代物的亲核取代，Williamson醚合成法，Mistunobu反应等，但其在适用范围及工业应用方面严重受限。
在过去的二十年，过渡金属催化的芳香卤代物和醇的偶联反应合成烷基芳基醚的体系逐渐发展起来(见图一 Previous work)，但都有明显缺陷，限制了应用。
钯催化体系，适用范围较好，但是钯催化剂以及配体价格昂贵
镍催化体系，尽管催化剂便宜，但是适用范围受限，配体昂贵
现有的铜催化体系，活性较差，基本仅限于芳香碘代物
图一（J. Am. Chem. Soc., Article ASAP, DOI: 10.1021/jacs.8b12142）
基于此，马大为老师课题组发展了草酸二胺类化合物及叔丁醇金属盐作为配体铜催化合成烷基芳基醚的方法(见图一 This work)，并对其反应条件、适用性及机理做了研究。
对条件筛选，发现草酸二胺类化合物（L3、L4和L5）及叔丁醇金属盐作为配体，芳香溴代物在CuI催化下60oC即可得到很好的收率，不活泼的芳香氯代物在Cu(OAc)2催化下100oC即可得到很好的产率(见图二)。芳香碘代物甚至在室温即可完成反应。对底物进行拓展，包括，芳香溴代物、芳香氯代物、芳香碘代物、药物中间体的合成以及糖的衍生物，各类底物均以优秀的收率得到目标产物。
图二（J. Am. Chem. Soc., Article ASAP, DOI: 10.1021/jacs.8b12142）
作者还对机理进行了探究，通过巧妙的设计实验，利用SAESI-MS/MS技术检测到了中间体9的存在（见图三）。
图三（J. Am. Chem. Soc., Article ASAP, DOI: 10.1021/jacs.8b12142）
基于对机理的探究，作者提出了可能的机理，铜催化剂与草酸二胺类化合物原位生成铜配体配合物E ，接着与芳香卤代物发生氧化加成得到中间体F，再与醇结合生成中间体G，在碱的作用下得到中间体H，最后发生还原消除得到目标产物。
图四（J. Am. Chem. Soc., Article ASAP, DOI: 10.1021/jacs.8b12142）
结语：作者开发了新的配体，有效的扩展了铜催化合成烷基芳基醚体系，很大程度上增强了反应适用性，使得在简单温和的条件下有效的合成烷基芳基醚化合物。在机理研究上，作者利用SAESI-MS/MS技术证明了关键中间体的存在，使对铜催化过程的机理有了更深刻的理解。
原文链接https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/10.1021/jacs.8b12142
