在空气氛围下磷自由基引发的Atherton–Todd反应

磷酸酯和磷酰胺是一类重要的有机磷化合物，作为功能分子在配体、有机合成、医药、农药和阻燃剂等领域中得到了广泛应用。然而，这类化合物的传统合成方法依赖于毒性磷酰卤的转化或无水无氧的苛刻反应条件。Atherton–Todd反应是制备磷酸酯类化合物最为有效的方法之一，该反应利用由P(O)H化合物与氯代试剂作用现场生成的磷酰氯与醇反应生成磷酸酯（Scheme 1a）。由于P(O)H化合物在碱性条件下产生的磷阴离子活性较低，因此该反应通常需要高毒性的四氯化碳作为氯代试剂和溶剂。后来，人们对Atherton–Todd反应进行了一系列的改进，但是现有的各种方法都仍然存在种种不足，因此发展这类重要有机磷化合物的简单高效合成方法依然具有十分重要的意义。近年来，广东工业大学轻工化工学院陈迁课题组开展了以P(O)H化合物为磷源的一系列磷酰化反应研究（J. Org. Chem. 2016, 81, 276；J. Org. Chem. 2016, 81, 9476；J. Org. Chem. 2016, 81, 10043；Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 3590；Org. Chem. Front. 2018, 5, 2652；J. Org. Chem. 2019, 84, 14949）。在此研究基础上，作者进一步借鉴课题组以空气引发硫自由基反应的策略（Green Chem. 2019, 21, 798），首次发展了在空气氛围下磷自由基引发的Atherton−Todd反应新型方法（Scheme 1b），相关研究成果以“A Phosphoryl radical-initiated Atherton–Todd-type reaction under open air”为题近日在线发表于Chemical Communications（Chem. Commun. 2020, 56, 1357-1360）。

Scheme 1 The Atherton–Todd-type reaction.

（来源：Chem. Commun.）

起初，作者以二苯基氧膦和乙醇为模型底物对反应条件进行了优化，发现在空气氛围下，以1当量的氯仿作为氯代试剂，DBU为碱，在乙腈或PEG-200等多种溶剂中于25 ^oC反应3小时，均能以优秀的产率得到目标产物二苯基磷酸乙酯。确定最佳反应条件后，作者考察了醇、酚、胺、P(O)H化合物等底物的普适性，发现该反应的底物适应性非常广（48个例子），作者对反应底物的位阻及电子效应也进行了相应的探讨。进一步，作者进行了放大实验尝试（放大500倍），反应能以75%的产率得到目标产物（18.47 g）。为了解该反应的机理，作者进行了一系列对照实验。在相同反应条件下，加入自由基捕捉剂TEMPO、DPE或BQ后，反应得到了很大的抑制，并通过质谱监测到磷自由基的产生，这表明反应可能涉及磷自由基过程。其它对照实验表明空气和碱为必要条件，光照为非必要条件。此外，催化量的氧气也能很好的促进反应进行，表明反应中可能有自由基的再生过程。

基于上述实验结果和先前的报道，作者提出了该反应的合理机制（Scheme 2）。该反应以空气作为自由基引发剂，P(O)H化合物在空气下发生自氧化作用产生磷自由基。随后，高活性的磷自由基攫取氯仿中的氯原子现场生成磷酰氯，同时产生的二氯甲基自由基可进一步攫取P(O)H化合物中的氢原子产生新的磷自由基。最后，磷酰氯与亲核试剂作用生成磷酰化产物。该方法较传统的Atherton−Todd反应具有如下优势：1）以1当量较低毒性的氯仿代替高毒性的四氯化碳（反应溶剂）；2）以环境友好的空气作为磷自由基引发剂；3）多种合适的反应溶剂；4）底物适应性广；5）10克级反应规模。