在药物分子结构和天然产物的结构中，吡啶环是最常见的杂环结构单元。此外，吡啶环系列的药物分子是美国FDA批准的含杂环的药物分子中最常见的，并且它们还被广泛用于有机合成和配体设计当中。因此，构建和修饰吡啶杂环一直是化学家们的研究热点。而吡啶环上直接进行碳氢键活化是最快捷高效的修饰吡啶的方法，尽管在这方面已经有很好的研究进展，但是对于对映选择性地官能团化吡啶环的报道还很少。以往的合成该类手性化合物的方法主要有不对称氢化反应，但是，其限制也很明显，比如难以控制其化学选择性,对映选择性不好并且使用了贵金属。最近，上海有机所施世良教授课题组在JACS期刊报道了镍催化的区域选择性和对映选择性的吡啶环化反应，首次报道了吡啶的三号位和四号位的不对称官能团化反应，以99%的产率和ee值获得环化的吡啶系列的产物。

    作者首先使用自己课题组发展的一系列具有大位阻的NHC配体结合镍催化剂实现了吡啶环的不对称环化反应，尽管一开始的反应结果并不好。结合前人的研究结果，作者认为路易斯碱的加入会在一定程度上通过和吡啶杂原子的络合作用从而起到活化吡啶环的作用，进而可以方便地对其进行官能团化反应。通过一系列的条件筛选，作者得到非常好的反应结果，以99的产率和ee值获得不对称环化的吡啶类化合物。

随后，作者进行了底物的普适性考察。基本上，常见的官能团都能兼容，并且反应具有很好的化学选择性，反应基本都是得到六元环的产物，通过改变烯烃所连得的吡啶环上的位置，可以实现吡啶不同位置的碳氢键活化的产物。

最后，作者进行了相应的机理实验。氘代实验表明烯烃环化的氢来源于吡啶环上的氢，此外，同位素效应KIE为2.5，说明碳氢的断裂可能是决速步。交叉实验发现没有反应交叉的产物生成。基于以上的实验结果，作者提出了如图所示的反应路径。金属镍和双键进行络合后对吡啶环上的碳氢键进行氧化加成，再烯烃迁移插入，最后还原消除得到相应的产物。

综上，上海有机所施世良教授课题组在JACS期刊报道了镍催化的区域选择性和对映选择性的吡啶环化反应，首次报道了吡啶的三号位和四号位的不对称官能团化反应，以99%的产率和ee值获得不对称环化的吡啶系列的产物。

DOI:10.1021/jacs.9b00931