on style="text-indent: 2em;">钯催化芳基卤化物的Buchwald-Hartwig胺化和铜催化的Ullmann偶联是现代有机化学中十分广泛的应用之一。自1950年第一次报道以来，镍催化的芳基卤化物与胺的C-N偶联得到了显著的改善(Scheme 1, a)。特别是过去几年里，发展了优良的配体控制、光化学和电化学的研究方法，大大提高了镍催化的C-N交叉偶联的效率和范围。但是迄今为止，所有的胺化反应氮源都采用胺和苯胺。而苯胺通常是通过还原硝基芳烃得到的。那如果直接将硝基芳烃作为氮源，将扩大C-N偶联的效率，避免了繁琐的步骤，同时也能改善偶联中官能团的兼容性。硝基芳烃是有机化学中廉价且易制得的功能单元，自早期Knochel课题组报道芳基镁试剂的亲核C-N加成反应得到硝基芳烃，随后Baran和Hu课题组的开创性研究成功的证明了硝基芳烃是有机合成中苯胺的前体。特别的，最近有关有机磷和钼催化硝基芳烃与硼酸的偶联为合成C-N键提供了一种新的、高效的过程(Scheme 1, b)。然而，还没有关于芳基卤化物与硝基芳烃更直接的胺化报道（芳基硼酸通常来源于相应的卤化物）。在此，陕西师范大学化学化工学院薛东课题组报道了一种由Ni(II)-芳基配合物催化的芳基卤化物与硝基芳烃的光化学的C-N偶联反应，使用了温和的有机碱N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA) (Scheme 1, c)。第一作者是陕西师范大学博士后李刚，该文章发表在Angew. Chem. Int. Ed。
在此研究中，作者发现了在没有任何外光催化剂的情况下，一系列Ni配合物可以催化4-硝基苯甲醚(1)与4-溴苯甲酸甲酯(2)在长波紫外光((390-395nm，紫色LED)照射下的交叉偶联。值得注意的是，在所以筛查Ni催化剂中，空气稳定的Ni-芳基配合物A提供了最佳产品收率(Table 1, entries 1-4)。光照在此反应中是十分重要的，只有长波紫外光才能得到高产率高(Table 1, entries 5–8)。碱的选择也对这一反应有影响，在所检测的碱中，DIPEA对反应的促进作用明显优于其他有机胺 (Table S1)。随后筛选了溶剂，甲苯中这种偶联反应最佳 (Table S2)。进一步研究添加剂和底物浓度的影响，得到了优化的条件(Table S3)。在长波紫外光的照射下，以Ni络合物A为催化剂，DIPEA为碱，4A MS为添加剂，70°C下甲苯(4ml)中分离得到75%的产物3。如对照实验所示，在没有镍催化剂、光或碱的情况下，反应没有进行 (Table 1, entries 9-11, Table S6)。
在最优条件下，拓展了BuchwaldHartwig C-N偶联反应的硝基芳烃和芳基卤化物范围。首先，研究了芳基烯烃的范围。如Scheme 2所示，供电子基团（3-7）和电子中性（8-10）的硝基芳烃底物与4-溴苯甲酸甲酯的偶联效果良好，获得了目标产物，产率较好。具有吡唑取代基和多环的硝基芳烃底物也是相容的 (7, 12, 13)。值得注意的是，含有卤素的硝基芳烃可以耐受这种反应，得到相应的卤素取代产物（14,15,18），但是需提高催化剂负载量(15 mol%)。二取代硝基芳烃也成功反应（16-18），显示了硝基芳烃在这种C-N偶联反应中广泛的兼容性。而且，取代基在邻位的硝基芳烃与芳基卤化物也成功的反应获得了所需的二芳胺，产率高(19-25)。说明了该方案对底物空间位阻的良好适应性。此外，这种Ni催化的c-n偶联反应为合成用于不对称催化（13）的手性配体提供了一种方便的方法，也为高效合成咔唑生物碱关键中间体提供了一条的经济路线。然而，具有吸电子基团的硝基芳烃，如-CO2Me和-CN，不能提供所需的二芳胺。
接下来，对广泛的芳基卤化物进行了研究。 如Scheme 3所总结的。含有吸电子取代基的芳基溴化物，如-CO2Me，-Ac，-CHO，-COPh，-F，-Cl，-Br，-CF3，-OCF3和-CN在对位或邻位，以良好的产率提供了所需的产物(26-34, 38-42)。这些重要的官能团为后续的转换提供了可能性。值得注意的是，由于使用弱胺碱，所有的酯和氰基亲电剂在本方案中都是兼容的。邻位取代的芳基溴化物底物，得到了中等收率（43）的C-N偶联产物，再次证明了其底物空间位组的良好适用性。二取代芳基溴化物，无论是供电子还是吸电子基团都是兼容的 (44-49)。Ssheme 3所示，更便宜但更具挑战性的芳基氯化物也适合于这种反应。含有酯（3)、酮(26、28、54-57)或腈(34）单元的芳基氯化物具有良好的产率。特别值得注意的是，Fenofibrate,是一种生物相关复杂的底物，在这种转变中也是被容忍的，产生在对位或邻位含有取代基的硝基芳烃的胺化产物(54-57)。
为了进一步研究该方法在合成化学中的潜在应用，在克级规模上探索了已知天然产物koenoline衍生物58的关键前体的合成。如Scheme 4所示，得到了所需的二芳胺（24），分离产率为48％。
为了了解反应机理，进行了一系列的探索实验。首先，当在标准条件下向反应中加入2,2,6,6-四甲基-1-哌啶酰氧(TEMPO)时，没有得到二芳胺产物3，表明这种C-N偶联可能经历自由基途径(Scheme 5, 1)。接下来作者寻找可能的中间体，在Hu报告的启发下，在2当量的Ni络合物A还原硝基芳烃下，研究了五种可能存在的中间体之间的反应。发现只有亚硝基化合物才能获得相应的二芳胺43，72%的分离产率(Scheme 5, 2b)。此外，Ni络合物B与对亚硝基苯甲醚的反应也在光照射下使二芳胺3的产率达到82％ (Scheme 5, 3)。证明了亚硝基化合物是这种光促进的C-N偶联中可能的中间体，同时表明Ni(II)物种在没有光照射的情况下是不活跃的。考虑到最近对Doyle、Scholes和作者课题组的Ni(II)-芳基配合物的光化学研究，表明在光照射下原位生成的芳基自由基和Ni(I)物种可能是这种C-N偶联的关键中间体或活性催化剂物种。因此，接下来研究了Ni(I)配合物与芳基卤化物的氧化加成和与亚硝基苯甲醚的反应。在没有底物的情况下，Ni(II)配合物A在紫外光下辐照60min，预计会产生Ni(I)配合物。然后停止辐照，并将芳基底物添加到混合物中，随后，预期的氧化加成反应在黑暗中反应60分钟。在反应液中加入亚硝基苯甲醚并搅拌12h，无辐照，得到相应的二芳胺，产率为51％ (Scheme 5, 4)。这些结果支持了一系列涉及芳基卤化物氧化加成见光生成Ni(I)。随后，探讨了芳基自由基的形成。在相同的反应和操作条件下，用N-叔丁基-α-苯基硝基(PBN)代替亚硝基苯甲醚作为自由基，进行了自旋俘获实验 (Scheme 5, 5)。这些观察表明，亚硝基C-N耦合涉及Ni(I)/N(III)循环，产生Ni(I)物种所需的光，Ni(III)负责芳基自由基的形成。
综上所述，作者报道了一种新的方法允许芳基卤化物与硝基芳烃发生胺化反应。胺化是由Ni(II)-芳基配合物在紫光照射下催化的，以三级胺为碱，不需要外部光敏剂。从在售的硝基芳烃作为胺源开始，该反应避免了硝基芳烃向苯胺的预还原，为进一步发展Buchwald-Hartwig C-N偶联反应提供了一种步骤经济策略。
Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202012877
