基于自由基到负离子的还原反应-芳烃的氢芳化加成反应

今天推送的文章是发表在JACS上的研究进展，题为：Hydroarylation of Arenes via Reductive Radical-Polar Crossover。在本研究中，作者利用光催化剂，在温和条件下可以实现芳香基团的还原反应，生成取代的非共轭环己二烯产物。作者是来自美国埃默里大学的Nathan T. Jui（图 1）。

图1. 反应摘要

芳香取代基广泛存在于天然产物，农药，以及药物分子当中。同时，芳基化合物也是重要的化工原料。除了结构的广泛存在性，在合成化学当中，芳香基团也扮演着重要的角色。从芳香分子出发，可以通过许多方法合成取代的芳基化合物。例如经典的F-C酰基化反应，Birch还原反应，以及带有吸电子基取代的芳香亲核取代反应。一般来说，在反应机理当中，活性物种的存在形式可以是正离子，负离子，自由基或者卡宾。因此，对于芳基化合物的利用方式，也必然是基于正离子，负离子，自由基或者卡宾化学。

与一般有机小分子不同的是，芳香基团本身有着巨大的芳香稳定化能，因此，一般而言，经由正负离子机理，或者自由基机理的反应，芳香基团很容易受到强大的芳香稳定化热力学驱动，生成芳基取代产物。因此，若要克服芳香稳定化的驱动，发展去芳香化的一系列反应，无疑是一个巨大的挑战。到目前为止，去芳基化的反应策略有高温高压下的氢化反应，Birch还原，基于酶的氧化反应等等。而且去芳香化反应有着巨大的前景，因为可以通过简单的芳香化工原料得到一系列不饱和的六元环取代产物（图 2）。而纵观上述策略，反应条件苛刻，产物的专一性问题以及大量制备等问题依然是亟待解决的。因此为了扩充去芳香化反应的反应策略，作者基于课题组之前的光化学工作，开展了相应研究。

图2. 去芳香化反应的应用前景

鉴于此，作者希望借助光化学的方法经由自由基过程发展去芳香化的反应（图 3）。作者设计了醚连接的双芳基取代底物1，并设计了如下反应：在光催化剂的条件下，化合物1首先接受光催化剂的还原，生成自由基负离子，随后发生C-I键的断裂，生成芳基自由基物种2。随后，经由动力学有利的5-exo关环过程，生成环己二烯自由基物种3。然后，光催化剂再次对该物种进行还原，将自由基物种还原成负离子，得到环己二烯负离子物种4，最后质子化得到产物5。在该反应设计中，有两个重点：第一是光催化剂的还原性问题，即底物1在经过光催化还原后，生成的自由基需要继续被催化剂捕捉并还原，第二个重点是，发生的5-exo关环过程，产生的螺环物种，保证了该自由基无法借助芳香稳定化作用生成芳香取代物种。

图3. 反应设计

基于该设计，作者开始了一系列条件筛选（图 4），从溶剂，光催化剂，还原剂的角度，经过条件优化后，作者使用底物S6，光催化剂PC，在二异丙基乙基胺为还原剂的条件下，使用乙腈与水的1:1混合溶剂，在室温下既可以86%产率得到目标产物。副产物为去卤的还原产物。该反应生成还原性催化剂的反应机理（图 5），作者认为，在光照条件下，首先催化剂发生光激发过程，产生S₁态的催化剂，随后经由系间窜越过程，得到T₁态催化剂，随后三级胺作为还原剂，失去一个电子，生成自由基负离子催化剂。

图4. 条件筛选

图5. 还原性催化剂产生机理

随后，作者进行了大量的底物扩展，展示该方法学的普适性（图 6）。研究发现，该方法学可以兼容不同取代的芳基取代基，吸电子基与供电子基都可以兼容。最高产率可以达到94%。且对吡啶也能兼容，对N桥连原子也能兼容。同时，作者还利用该方法，仅需三步，便可以合成药物分子NPY Y5 antagonist 35，充分体现了该方法在药物化学领域具有潜在的应用价值（图 7）。

图6. 底物扩展

图7. 药物分子的合成应用

故事进行到这里还没结束，因为得到非共轭二烯产物的化学选择性作者还需要解释才能发文章。因此，作者进行了DFT计算（图 8）。作者计算了S6对应的环己二烯负离子的最高占据轨道（HOMO），根据NBO波函数分析，作者的解释是在HOMO中，孤对电子主要占据在中间C原子，因此双烯丙基负离子形式为主要共振式，因此，中间C原子的负离子容易被H捕捉生成非共轭二烯产物。同时，D代实验也充分证实负离子捕捉的机理正确性。

图8. DFT计算理解化学选择性

最后，作者在文章中说明了为什么该方法学具有很好的化学选择性，即没有主要生成芳基卤还原或者其他副产物（图 9）。因为在之前的反应策略中，使用SmI₂，或者Bu₃SnH，都难以得到去芳香化的产物。作者认为，这是由于该体系产生的活性催化物种其浓度可以调控，借助于较高浓度的自由基负离子催化剂活性物种，可以很快的将产生的自由基负离子再次还原，实现反应设计。