on style="text-indent: 0em; white-space: normal; margin-left: 8px; margin-right: 8px;">▲第一作者：王晓梅
论文DOI：10.1021/jacs.1c07741青岛大学刘人荣教授团队使用铜-双恶唑啉催化的Friedel–Crafts烷基化反应首次实现了对映选择性合成N-N联芳基轴手性化合物。通过去对称化和动力学拆分反应，高对映选择性制备了一系列轴手性N-N双氮杂环化合物。通过加热实验表明，该类轴手性双氮杂环产物具有较高的旋转势垒。轴手性联芳基化合物广泛存在于许多重要的天然产物和药物活性分子中，并且是许多配体和催化剂的核心骨架。目前，C-C联芳基轴手性化合物的合成研究受到广泛关注取得了长足发展。近年来，基于N-C轴手性化合物的不对称合成同样吸引了化学家们的广泛研究兴趣。然而，与C-C和N-C键轴手性相比，围绕N-N键限制性旋转引起的轴手性在很大程度上被忽视了。其对映选择性合成始终尚未解决。事实上，N-N键轴手性化合物也是重要且普遍存在的。N-N键轴手性骨架广泛存在于天然产物（如：Dixiamycins A and B，β-Carboline dimer和Schischkininiin）和药物活性分子 (N-Carboline salt) 以及功能材料 (DOBCz)中（图1）。尽管早在上世纪三十年代，美国的Adams教授通过马钱子碱对联吡咯二羧酸进行拆分首次证实了N-N键轴手性的存在。然而在随后近90年的时间里，N-N联芳基轴手性化合物的研究始终没有引起化学家们的重视，一直缺乏有效手段实现N-N键轴手性化合物的合成。迄今为止，仅有的两例N-N联芳基轴手性化合物报道都依赖于仪器的拆分：Pierini和Cirilli通过手性HPLC拆分获得了具有C2对称性的N-N联芳基苯并咪唑联芳基轴手性化合物 (J. Chromatogr. A. 2014, 1363, 128)；最近，Higashibayashi (EJOC. 2021, 449) 通过手性HPLC拆分获得了光学活性的3,3'-二叔丁基-9,9'-咔唑轴手性对映体。然而, 目前仍然缺乏有效化学手段实现N-N联芳基轴手性化合物的对映选择性合成。▲图1. 具有代表性的N-N联芳基轴手性化合物及其合成
考虑到N-N轴手性化合物在天然产物及药物设计中的潜在应用，作者通过采用路易斯酸催化的联吡咯去对称化傅克烷基化策略首次实现N-N联芳基轴手性化合物高效不对称合成，为N-N轴手性化合物的合成提够了一条简洁高效的方法。该方法采用简单易得的Cu(OTf)2/BOX作为催化体系，在最优条件下，对底物的适用范围进行了考察。结果表明，反应具有非常广的底物普适性。作者首先以N-N联芳基化合物（1a）和酮基丙二酸二乙酯（2a）作为模板底物进行优化。在对反应的配体、路易斯酸、添加剂以及温度等一系列筛选后，确立了最优反应条件：1a (0.1 mmol), 2a (0.11 mmol), Cu(OTf)2 (10 mol%), tBu-BOX (12 mol%, BOX=bisoxazoline), Et2O (0.5ml), 0 ℃下反应36小时。在优化后的条件下，作者探索了一系列底物的反应范围，依次对吡咯环上不同芳基(R)、酯基以及烷基取代基进行考察，结果如表2所示，该反应对各种取代官能团的N-N联芳基轴手性化合物均具有良好的官能团普适性。除此之外，吡咯环上有两个不同烷基取代基的外消旋联吡咯1af可以在高选择性因素下进行动力学拆分，从而获得高ee、高收率的3af。全取代吡咯骨架在许多药物和天然产物中都有广泛的应用，作者因此对含有一个全取代的前手性联吡咯底物进行普适性考查。由表3可知，无论芳香环和酯基上的取代基和取代模式的电子性质如何，都能高收率和高对映选择性得到相应的产物。除此之外，反应同样适用于N-N非联芳基化合物的构建，如表4所示当N-N键两端连接不同种类杂环结构，如吡咯-噻唑烷酮，吡咯-嘧啶酮和吡咯-三嗪酮骨架结构时，同样能够以较高的收率和良好的对映选择性得到N-N双杂环轴手性化合物。▲表4. N-N非联芳基轴手性化合物的底物适用范围
为了证明这些N-N轴向手性化合物的立体化学稳定性，作者进行了热稳定性实验。结构不同的N-N双芳基轴手性化合物3a、7a和7c分别在120 °C或130 °C下加热，通过手性HPLC分析监测。所有这些化合物都表现出良好的立体化学稳定性，在两种温度下24小时后均未观察到明显变化。所有三种化合物的降解量均在 140 °C 下观察到，24 小时后降解量降至 82% (3a)、10% (7a)、65% (7c)。这些结果与Higashibayashi的报告是一致的。根据实验结果和先前的报告，作者提出了可能的反应机理。L6-Cu(OTf)2 A与2a作用产生方形平面Cu (Ⅱ)复合物B。这种C2对称性BOX配体螯合物可进行手性诱导，亲核试剂1a和活化的酮酸酯将生成中间产物D。最后中间产物D与铜分离，可实现催化剂循环。
总之，作者已经开发出一种通过铜-双恶唑啉催化的Friedel–Crafts烷基化反应对映选择性合成N-N联芳基轴手性化合物的方法。加热实验表明，N-N键轴向手性化合物具有较高的旋转能垒。这种新型的N-N轴手性化合物合成为其它N-N键轴手性化合物的开发奠定了实验基础。刘人荣，青岛大学化学化工学院教授。2013年于华东师范大学取得博士学位（导师：张俊良教授），2013至2019年分别在浙江工业大学（合作导师：贾义霞教授）、浙江大学/九洲药业 （合作导师：俞永平教授/李原强高工）、科罗拉多州立大学 （合作导师：Andy McNally 教授 ）从事教学、科研以及博士后研究工作，2019年10月起就职于青岛大学。研究领域是过渡金属催化不对称有机合成。以第一或通讯作者在JACS、Angew等杂志发表SCI论文40余篇。2019年入选山东省泰山学者青年专家支持计划。卢传君，青岛大学讲师，2013年博士毕业于中山大学药学院，以第一或通讯作者发表SCI论文10余篇，主要从事药物合成及有机合成方法学研究。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c07741
