糖类化合物在疾病的发生、发展乃至预防、诊断和治疗领域扮演者越来越重要的角色。高效立体选择性的糖苷化反应是快速获取结构清晰且成分单一糖类化合物的关键一环，为了实现这个目标，糖化学家发展了众多糖苷化方法，其中糖基酯类给体由于其易于制备且稳定性高，受到了广泛关注。但由于酯作为离去基团的能力较弱，因此难以实现糖基酯类给体的催化活化，这限制了这类化合物在糖苷化反应中的应用。
中国海洋大学医药学院李明教授课题组一直致力于高效立体选择性糖苷化方法的发展。该课题组最近建立了一种酸催化的糖基2-异丙烯基苯乙酸酯和2-异丙烯基苄基硫苷糖苷化新方法，实现了系列酰基保护的糖基给体的催化量活化 (图 1)。
图1. 酸催化糖基2-异丙烯基苯乙酸酯2-和异丙烯基苄基硫苷的糖苷化反应 作者首先制备了葡萄糖2-异丙烯基苯乙酸酯给体3a，并通过条件筛选和优化发现以0.2当量的Tf2NH作催化剂，该给体能与多种糖的伯、仲羟基受体以及非糖基受体反应并以53-97%收率得到目标产物 (图 2)。 图2. 葡萄糖2-异丙烯基苯乙酸酯给体3a的糖苷化研究 在完成受体拓展后，作者进一步通过对半乳糖、甘露糖、木糖、乳糖等7个糖基2-异丙烯基苯乙酸酯给体的糖苷化反应进行了考察。这些反应均能以57-99%的产率得到糖苷化产物 (图 3)。 图3. 糖基2-异丙烯基苯乙酸酯给体3b-3h的糖苷化研究 在糖化学中，硫苷是被广泛使用的糖基给体，但催化活化的例子鲜有报道。受2-异丙烯基苯乙酸酯给体催化糖苷化反应的启发，作者设计并制备了2-异丙烯基苄基硫苷给体13a 和13b，研究了它们的酸催化糖苷化反应。令人高兴的是，以0.2当量的Tf2NH作催化剂，这两个硫苷给体均能与不同的糖基受体进行糖苷化反应，高产率(73-93%)地得到二糖产物(图 4)。该工作为硫苷给体的催化活化提供了新的合成实例。 图4. 2-异丙烯基苄基硫苷的糖苷化研究 最后，为阐明反应机理，作者利用NMR检测技术，对Tf2NH的催化糖基给体3e及其碳碳双键饱和的2-异丙基苯乙酸酯给体14的竞争性糖苷化反应进行了l研究。结果表明：在反应中3e 能够被选择性地活化而14几乎不为所动，从而确立了端烯基在2-异丙烯基苯乙酸酯给体中活化中的重要地位 (图5a)。基于上述实验，作者提出了如图5b所示的反应机理。首先，质子对端烯进行Markovnikov加成，得到苄正离子中间体(A/A')，该中间体接受羰基氧或硫醚的进攻，发生分之内环化得到氧鎓离子中间体(B)和环化副产物(15/16)，氧鎓离子中间体(B)接受受体(4b)的进攻得到相应的糖苷化产物(5b)。 图5. (a) 机理研究实验; (b) 2-异丙烯基苯乙酸酯给体和2-异丙烯基苄基硫苷给体的反应机理 综上，李明教授课题组建立了Tf2NH催化的糖基2-异丙烯基苯乙酸酯给体和2-异丙烯基苄基硫苷给体的新型糖苷化方法。这些反应条件温和、具有良好的底物适用范围和官能团耐受性，为复杂寡糖和糖缀合物的合成提供新的合成手段。 论文信息： Triflic Imide-Catalyzed Glycosylation of Disarmed Glycosyl ortho-Isopropenylphenylacetates and ortho-Isopropenylbenzyl Thioglycosides Zhi Qiao, Peng Wang, Jingxuan Ni, Prof. Dongwei Li, Yao Sun, Tiantian Li, Prof. Ming Li European Journal of Organic Chemistry DOI: 10.1002/ejoc.202101367
