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四川大学陈应春课题组：溶剂调控反应非对映选择性：三氟甲基化MBH碳酸酯的不对称[3+2]环化反应

2022-03-19 分类：学术论文阅读(466)

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Solvent-Regulated Diastereodivergent [3+2] Annulations

−Baylis−Hillman Carbonates with Cyclic Sulfonimines

Bao-Xin Liu, Ru-Jie Yan, Wei Du,* and Ying-Chun Chen*

A solvent-regulated diastereodivergent [3+2] annulation reaction between Morita-Baylis-Hillman carbonates from aryl trifluoromethyl ketones and cyclic sulfonimines is developed under the catalysis of a modified cinchona alkaloid, furnishing diverse polycyclic products bearing vicinal quaternary stereogenic centers with outstanding enantioselectivity and moderate to high diastereoselectivity.

Diastereodivergent synthesis | [3+2] annulation | Trifluoromethyl group | Lewis bases | Solvent effects

溶剂调控反应非对映选择性：三氟甲基化MBH碳酸酯的不对称[3+2]环化反应

陈应春

立体选择性多样性合成作为一种重要的策略，可以通过调控反应参数，从相同的底物快速构建多类手性异构体。由于不同的手性化合物常可能具有不同的生物活性，因此发展高效的相关合成方法对于药物的发现和研发十分重要（Nat. Commun., 2010, 1, 80. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology, CRC Press, 3rd ed, 2012.）。

目前，大多数已知策略主要依赖于使用不同的催化剂或添加剂来实现产物非对映选择性的调控，而更便捷的方法是在不改变任何反应物、试剂和催化剂的情况下，简单地调整反应条件，诸如调控溶剂或温度等（Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 12631. Nature 2016, 532, 353. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11093. Chem. Soc. Rev. 2017, 46, 1675. Org. Lett. 2017, 19, 4660. Chem. Rev. 2018, 118, 5080. Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 2134.）。事实上，化学家们也意识到，不同的溶剂会对化合物立体选择性决定步骤的焓和熵产生较大影响。

另一方面，含氟基团，尤其是三氟甲基 (CF3) 基团，可以提高相关化合物的生物利用度、亲脂性、代谢稳定性等，也广泛存在于众多生物活性分子中。最近，四川大学华西药学院的陈应春、杜玮等设计了一种新型的三氟甲基化Morita−Baylis−Hillman (MBH)碳酸酯1，能在叔胺催化下生成CF3-烯丙基叶立德中间体，与氮杂二烯发生不对称[3+2]或[4+1]环化反应，得到不同结构的化合物（Chem. Commun. 2021, 57, 9056）。受上述工作启发，作者采用修饰金鸡纳碱为催化剂，实现了三氟甲基化MBH碳酸酯与环状亚胺2之间的γ-区域选择性的不对称[3+2]环化反应，以中等到良好的收率以及高立体选择性构建了一系列含有两个相邻季碳中心的二氢吡咯骨架化合物。有意思的是，采用相同的手性催化剂、仅改变溶剂等条件，能够实现反应产物非对映选择性的调控，从而高效构建立体结构多样的环状产物（图1）。