自顺铂应用于临床癌症治疗，开发新型金属配合物作为抗肿瘤药物一直是研究的热点。近年来研究表明，金属配合物能在癌症治疗中作为催化剂，通过催化外源性的前药或者内源性的代谢分子以抑制肿瘤增殖。然而金属配合物在体内缺乏肿瘤靶向性，难以在肿瘤组织富集，导致低药物利用率和高毒副性。单克隆抗体具有高特异性和结合力，通过抗体将低剂量的金属催化剂靶向递送至肿瘤区域，可以实现原位催化生成化疗药物特异性杀伤肿瘤细胞，并减少对正常细胞的毒副作用。
近日，中山大学化学学院毛宗万教授、夏炜副教授团队报道了一种抗体片段（affibody）-钌催化剂的杂合体Ru-HER2，用于靶向治疗HER2受体阳性的乳腺癌细胞。双功能的Ru-HER2与肿瘤细胞的HER2受体结合后，不仅抑制了促肿瘤增殖的HER2信号通路，还通过生物正交反应将低毒性的前药（GPD）催化转化为抗肿瘤药物吉西他滨（GEM），从而实现了协同治疗的效果。
on>如图所示，作者构建了能够结合HER2受体的抗体片段，其碳端的半胱氨酸残基可与钌（II）配合物（Ru-MI）通过马来酰亚胺-硫醇偶联反应合成Ru-HER2。该杂合体的分子量小（~8 kDa），具有较高的组织穿透性能力。体外催化活性测试中，Ru-HER2可将20倍当量的GPD底物在12 h内完全转化，表明联用体系可实现更高的抗体-药物比例。细胞吸收、HER2阳性/阴性细胞共培养模型等结果表明，Ru-HER2可选择性与HER2阳性的肿瘤细胞结合。 通过HPLC-MS检测了药物处理后细胞裂解液，表明Ru-HER2在细胞中将低毒性的GPD原位催化生成抗肿瘤药物GEM。进一步探讨联合治疗的作用机制，结果显示Ru-HER2能抑制MEK/ERK信号通路，并且与GEM诱导的DNA损伤通路协同杀伤肿瘤细胞。Ru-HER2和GPD联合治疗策略在三维肿瘤球模型和移植性肿瘤斑马鱼模型中展示出协同抗肿瘤效果。该工作首次报道了抗体-钌催化剂偶联物的策略，为开发新型金属类催化剂在肿瘤治疗的应用提供了理论基础。 论文信息 In Situ Prodrug Activation by an Affibody–Ruthenium Catalyst Hybrid for HER2-Targeted Chemotherapy Zhennan Zhao, Xuan Tao, Yanxuan Xie, Qi Lai, Wenkai Lin, Kai Lu, Jinhui Wang, Wei Xia, Zong-Wan Mao 文章的第一作者是中山大学化学学院的博士研究生招振楠，毛宗万教授和夏炜副教授为该论文共同通讯作者。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202202855
