介绍一篇发表在Cell Metab.上的文章，题目为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-resident alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”，通讯作者是来自同济大学的王飞龙、郭忠良、李强三位医生。

衣康酸是由巨噬细胞产生的一种代谢物，已被证明具有免疫调节的功能。此前的研究主要基于体外培养的BMDM细胞或巨噬细胞系，结果表明衣康酸具有显著的抗炎功能，包括抑制促炎细胞因子（如IL-6和IL-12）的产生以及抑制NLRP3炎症小体的激活等。然而，巨噬细胞具有多种不同的表型，衣康酸对于其他类型的巨噬细胞是否具有类似的抗炎效果仍不清楚。

在本文中，作者关注到组织驻留肺泡巨噬细胞（AM），AM是支气管肺泡间隙中最丰富的天然免疫细胞，在宿主防御和肺组织稳态中发挥着关键作用。与BMDM不同，AM起源于胚胎前体，主要通过自我更新来维持，且表现出由肺微环境塑造的组织特异性表型。特别是，在受到LPS刺激后，AM不会显著上调糖酵解过程，而是仍依赖氧化磷酸化来满足能量需求。

作者从小鼠肺组织中分离出AM，发现在LPS刺激后，AM中IRG1表达上调，衣康酸水平显著升高。在使用衣康酸处理后，LPS刺激的AM中多种促炎因子（如IL-6、IL-12、IL-1β、IL-18）与趋化因子（如CXCL）的表达升高，而IFN-β的表达下降。此外，衣康酸也能够促进AM中NLRP3炎症小体的激活。这些结果与此前在其他细胞类型中证明的衣康酸的抗炎功能相反。就具体的作用机制而言，衣康酸在AM中的促炎功能似乎不依赖于NRF2与GSDMD，而与其对于SDH活性的抑制有关。

由于衣康酸对AM与BMDM表现出不同的调控功能，作者推测肺泡独特的微环境可能影响了AM对衣康酸的响应。作者将CD45.2+ BMDM移植到CD45.1+小鼠的气管腔中，培养一段时间后分选出肺组织中的CD45.2+ BMDM，发现这些移植后的BMDM在衣康酸处理后IL-1β的分泌被促进。进一步的单细胞RNA-seq分析表明，许多与氧化磷酸化过程相关的基因发生了上调。

此前作者已证明衣康酸会抑制SDH的活性，而SDH是线粒体呼吸链中的关键酶，因此作者接下来关注了衣康酸对AM中氧化磷酸化过程的影响。在衣康酸处理后，AM中线粒体电子传递链复合物Ⅰ（ETC-CⅠ）的活性增强，而BMDM中则没有类似的效果。因此，作者认为在AM中，由于衣康酸抑制了SDH的活性，细胞需要通过增强ETC-CⅠ活性来补偿代谢所需能量。相比之下，BMDM在激活后的能量来源主要转为糖酵解，因此不需要上述补偿途径。最后，作者也在小鼠及人来源的AM中进行实验，证实衣康酸的确会加剧急性肺损伤。

总之，本文揭示了衣康酸在肺泡巨噬细胞中的促炎作用，这一发现与此前在BMDM中观察到的抗炎作用不同。

本文作者：YAQ

责任编辑：TZS

DOI：10.1016/j.cmet.2025.05.012

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.05.012