分享一篇发表在NCB上的文章，文章标题“Polyvalent folate receptor-targeting chimeras for degradation of membrane proteins”，文章的通讯作者是来自北京药理毒理研究所的Xinbo Zhou和Wu Zhong，以及来自中国医学科学院北京协和医学院Hongbin Deng。

细胞外蛋白和细胞膜蛋白大约占据基因编码蛋白质总数的40%，它们已成为癌症和免疫相关疾病的关键治疗靶点。为实现细胞外蛋白和膜蛋白水平的调控，Bertozzi等人最先报道了LYTAC技术，通过将靶标结合部分与细胞表面溶酶体运输受体（lysosome-trafficking receptor，LTR）偶联，从而实现膜相关蛋白的降解。然而，该方法目前仍受限于少数几种LTR，如甘露糖-6-磷酸受体、去唾液酸糖蛋白受体等，因此需要开发其它适用的LTR来介导膜蛋白降解。本文，作者探索了叶酸受体FRα——一种在许多实体瘤过表达，并且已被作为抗癌疗法开发靶点的受体——作为LTR的潜力。作者借助PEG将抗体和多价叶酸偶联，建立了叶酸受体靶向嵌合体（folate receptor-targeting chimeras，FRTACs）的新型靶向降解平台。

作为概念验证，作者首先测试了连接叶酸分子数量对降解效率的影响。作者针对EGFR以及对应的西妥昔单抗（cetuximab，Ctx），使用PEG1000连接，测试2、15、20个叶酸分子结合时降解EGFR的效率（对应降解嵌合体为FR-Ctx）。结果表明，含有15个叶酸分子的FR-Ctx在10 nM内几乎完全降解了EGFR，对应浓度下结合两个叶酸分子的则几乎没有降解效应。这表明FRTAC是由多价叶酸偶联驱动的。

后续，作者证明FRα是FRTAC介导的膜蛋白降解的主要受体，并且它以溶酶体依赖性方式触发膜蛋白降解。而为发掘FRTAC的治疗特性，作者在小鼠实验中证明FR-Atz可以选择性地降解肿瘤中的靶蛋白，并且通过激活免疫抑制肿瘤生长。

本文作者：ZF

责任编辑：LYC

DOI：10.1038/s41589-025-01924-1

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41589-025-01924-1