分享一篇发表在Nature Genetics上的文章，文章的题目为“KDM4C inhibition blocks tumor growth in basal breast cancer by promoting cathepsin L-mediated histone H3 cleavage”，通讯作者为来自美国丹娜-法伯癌症研究所的Kornelia Polyak教授，其团队研究方向为乳腺癌分子机制解析。

基底乳腺癌是一种预后较差的乳腺癌亚型，目前缺乏有效的治疗手段。组蛋白赖氨酸去甲基化酶KDM4C在三阴性乳腺癌（TNBC）中经常发生扩增，但其在肿瘤发生发展中的具体作用及机制尚不明确。

作者发现KDM4C在基底TNBC中频繁扩增，其表达水平与肿瘤细胞的生长和增殖密切相关。抑制KDM4C可显著抑制KDM4C扩增的基底乳腺癌细胞的体外生长和体内肿瘤形成能力，且这种抑制作用依赖于KDM4C的去甲基化酶活性。由此作者希望进一步探索具体的作用机制。

然而，KDM4C抑制并未显著改变其经典底物H3K9me3和H3K36me3的水平，但却引起了广泛的染色质可及性变化和转录组重塑。作者通过质谱和免疫印迹发现，KDM4C缺失会导致组蛋白H3的N端尾部被组织蛋白酶L（CTSL） 特异性切割，从而影响染色质结构和基因表达。

进一步，作者发现KDM4C抑制会促进转录因子GRHL2在453位赖氨酸点发生甲基化，甲基化的GRHL2能够招募CTSL到染色质上，进而导致CTSL介导的组蛋白H3切割。而CTSL敲除可逆转KDM4C缺失诱导的肿瘤生长抑制和染色质变化，表明CTSL在这一过程中起关键作用。

此外，作者发现KDM4C抑制通过CTSL介导的组蛋白H3切割，下调了谷氨酸-半胱氨酸连接酶（GCLC）的表达，导致谷胱甘肽（GSH）合成减少和活性氧（ROS）水平升高。ROS的积累进一步促进CTSL活性，形成正反馈循环，最终抑制肿瘤细胞生长。

总之，本研究揭示了KDM4C在基底乳腺癌中通过调控CTSL介导的组蛋白H3 切割和氧化还原平衡来促进肿瘤生长的新机制。这一发现不仅拓展了对KDM4C 功能的认识，还为基底乳腺癌的治疗提供了新的靶点，即靶向KDM4C-CTSL-GSH轴。

本文作者：LJF

责任编辑：LZ

DOI：10.1038/s41588-025-02197-z

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-025-02197-z