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Angew. Chem. :新型二硫试剂助力实现不对称烷基硫化反应


手性硫醚广泛存在于药物和天然产物中,基于基团转移的亲电硫化反应是合成手性硫醚的最直接途径。这种C-S键形成反应的关键是亲电硫试剂的发展。多年来,尽管许多硫试剂被开发出来,这些试剂仅仅只能实现芳基硫醚或者苄基硫醚的构筑,关于手性烷基硫醚的合成问题至今没有解决,构筑手性烷基硫醚仍是挑战性难题。


二硫化物在化学和生物过程中容易发生S-S键切断,其作为烷基硫试剂的潜力在不对称合成中尚未得到探索。通过SPOC键能智能预测表明,带有吸电子基的烷基S-S键可能具有较低的键解离能(BDE)(http://isyn.luoszgroup.com/),有望作为优异的亲电硫化试剂。在此基础上,北京师范大学米学玲课题组开发了一种以2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑为骨架的新型二硫试剂(MMTD),通过S-S键的异裂实现烷基硫基团迁移。与清华大学罗三中课题组合作,利用手性伯胺催化剂成功实现了β-酮酯α-不对称烷基硫化反应。该反应具有反应条件温和,产率和立体选择性高,底物适应性好等优点。



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图1.  A:硫试剂的设计原则;  B:新型烷基硫试剂的合成方法

该催化体系对于β-酮酯底物的效果较好,链状酮酯和环状酮酯都能取得较好的结果,而且对于酯侧的取代基兼容性较好,二酮类的底物也能得到很好的结果。同时还研究了烷基硫试剂的适用范围。不同的官能团,如双键、氰基、羟基、酯、酰胺和硫醚等均可兼容,得到预期的手性烷基硫醚产物,具有良好的产率和高对映选择性。高胱氨酸衍生的含有酯基或酰胺基团的二硫试剂也能够以高立体选择性得到目标产物。

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基于对伯叔二胺催化剂催化模型的认识,推测反应历程为烯胺中间体Si面与硫试剂反应。银盐作为一个Lewis酸与二硫键存在配位的作用,从而活化了S-S键,导致S-S键异裂。

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综上所述,米学玲课题组开发了一种新型硫试剂MMTD,首次成功实现了羰基化合物α-位的不对称烷基硫化反应,填补了手性烷基硫醚不对称催化合成的空白。该策略也为合成其他烷基硫醚化合物提供了一种简捷的方法。

文信息

Catalytic Asymmetric α-Alkylsulfenylation with a Disulfide Reagent

Mingying Shi,Qi Zhang , Jiali Gao , Xueling Mi, and Sanzhong Luo


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202209044




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