由于宿主免疫监控的缺失，突变细胞可以发展成一个复杂的肿瘤组织，其中的癌细胞之间不仅会通过彼此竞争有限的资源以满足各自生存所需，而且还会为肿瘤的生长彼此合作以与健康细胞作斗争。此外，在进化动力学的推动下，肿瘤组织表现出多种适应性反应，包括抗氧化分子的过表达、免疫抑制、不同分子之间以及癌细胞与免疫细胞之间彼此合作以利于肿瘤生长等等。因此，研究人员需要一种概念指导，充分考虑在复杂的肿瘤系统中某些分子与/或癌细胞之间的进化、竞争和合作关系，这可能会为突破传统的肿瘤治疗手段做出贡献。

“博弈论”描述了在一场竞争中，参与者如何通过引入新的竞争者加入对手队伍，从而促进对手方的内部竞争，削弱对手的合作关系并使其崩溃，从而最终在平等的竞争游戏里获取胜利。如何扩大这一理论的研究范围并将其应用于癌症治疗是至关重要且具有挑战性的（图1）。近日，中国科学院长春应用化学研究所的姜秀娥研究员及其团队把博弈论概念推广并应用于肿瘤治疗。该团队提出，所引入的新的竞争者就是纳米药物，对手方即为肿瘤组织，通过设计纳米药物（通过生物矿化的方法制备的含有氧化型EGCG和多金属氧酸盐结构的(−)-表没食子儿茶素-3-邻没食子酸酯(EGCG)-钼离子配位纳米颗粒(BEM NPs)）来争夺对肿瘤生存敏感和/或有益的分子(例如：谷胱甘肽(GSH))，从而使肿瘤系统内部的合作关系崩溃，使肿瘤微环境中发生长期且剧烈的变化并引发后续的免疫反应，最终打破肿瘤的进化适应性，实现有效的肿瘤治疗 （图2）。

EGCG是茶多酚中最重要的成分之一，其可被活性氧和/或活性氮氧化为活性醌，具有很强的自由基清除作用，被广泛用于抗炎、抗菌和抗氧化。此外，EGCG还可以通过影响酶功能、抑制信号转导、增强细胞凋亡等途径显示出巨大的抗癌潜力。由于其具有较高的生物相容性并拥有很多功能基团，它经常被制备为纳米颗粒并用于生物医疗领域。该团队发现EGCG分子氧化后所形成的醌可以同时与谷胱甘肽(GSH)的氨基和巯基发生Michael Addition反应，这是一种竞争谷胱甘肽的新策略 （图3）。

基于这一发现，研究团队通过生物矿化的方法制备了含有氧化型EGCG和多金属氧酸盐结构的EGCG-钼离子配位纳米颗粒(BEM NPs，图4)。当BEM NPs被癌细胞内吞后，它们可以通过Michael Addition反应消耗癌细胞中过表达的谷胱甘肽，将它们从纳米点转变为大的聚集体，并显著降低细胞内谷胱甘肽的含量。同时Mo和多金属氧酸盐结构的存在使其可以通过类Fenton反应和罗素机制提高细胞内的活性氧水平，从而破坏癌细胞的氧化还原平衡。所形成的聚集物可以机械性地破坏内体和质膜，诱导细胞焦亡和免疫原性细胞死亡，释放损伤相关分子模式（图5），进一步调节癌细胞与免疫细胞之间的相互作用，增强抗肿瘤免疫应答（图6）。

该纳米药物与免疫检查点阻断剂(anti-CTLA4)结合后，表现出对肿瘤组织的有效抑制，并且可有效抑制肿瘤肺转移，延长了荷瘤小鼠的存活率（图7）。

该研究在“博弈论”的启发下，通过向肿瘤引入竞争对手(纳米制剂)，打破了肿瘤系统中的合作，表现出对肿瘤组织的有效抑制，为肿瘤治疗提供了一种概念指导与新的研究策略。