C-Jun末端激酶（JNK）属于丝裂原活化蛋白激酶，能够在环境应激和促炎细胞因子的作用下激活，在免疫应答和神经元功能等生理过程中发挥重要作用，因此，JNK成为免疫疾病及神经相关疾病治疗中一个优良的靶点。帕金森病（Parkinson’s disease PD）是一种多发于中老年人的神经系统退行性病变，主要病理特征表现在黑质致密部多巴能神经元的损伤和纹状体多巴胺含量的减少。 近日，南京工业大学李林教授课题组与山西医科大学张承武教授合作设计了一种能够靶向线粒体的JNK抑制剂P2，并对其抗PD作用进行了研究。该抑制剂基于商业型JNK抑制剂SP600125（SP），引入了线粒体靶向肽，能够特异性地抑制线粒体中JNK的激活，但不影响核JNK信号通路（图1）。
图1. 线粒体靶向JNK抑制剂的设计及其在PD模型中的应用。(A) 商业型JNK抑制剂SP600125的结构；(B) 两种不同的线粒体靶向基团JNK抑制剂P1和P2的合成路线；(C) P2抑制JNK磷酸化；(D) P2在PD细胞模型中的作用机制；(E) P2处理改善了果蝇PD模型的线粒体功能。 研究表明，在由鱼藤酮（Rot）诱导的细胞PD模型中，经P2处理后，能显著减缓PD细胞模型中ATP的消耗，并能有效抑制PD细胞死亡。此外，在Parkin-null的PD果蝇模型中，P2能够缓解该PD模型的线粒体功能障碍，极大提高了果蝇的攀爬能力（图2）。综上，该研究设计合成的线粒体靶向JNK抑制剂P2具备治疗PD及其他线粒体功能障碍相关疾病的潜能，也为相关疾病的研究提供了新方法。 图2. (A) SH-SY5Y细胞分别用P2 (10 µM)和SP (10 µM)预处理3 h，然后用Rot (1 µM)处理24 h, 使用ATP检测试剂盒检测ATP水平；(B) 按 (A) 中方法处理细胞，采用MTT法测定细胞活力；(C) 以1 mM P2和SP喂养野生型和Parkin-null (PD)果蝇20天后，以等量DMSO作为对照，选取20只雄性果蝇进行攀爬实验，重复3次，计算果蝇的攀爬得分；(D) 注射DMSO、P2和SP的PD果蝇模型肌肉透射电镜图像，标尺 = 2 µm。 论文信息 Design and Synthesis of A Mitochondrial-Targeted JNK Inhibitor and Its Protective Effect on Parkinson’s Disease Phenotypes Zhiqiang Zhou, Duoteng Zhang, Fangning Du, Weizhen An, Prof. Jingyan Ge, Prof. Changmin Yu, Dr. Naidi Yang,∗ Prof. Chengwu Zhang,∗ Prof. Kahleong Lim, Prof. Lin Li∗ 文章的第一作者为南京工业大学柔性电子（未来技术）学院李林教授课题组的硕士研究生周志强；通讯作者为杨乃娣助理教授、张承武教授和李林教授。 ChemBioChem DOI: 10.1002/cbic.202200748
