烯丙位C−H键直接芳基化反应是有机合成中的重要转化过程，其研究历程可追溯到过渡金属催化策略的早期应用。然而，近年来，研究重心转移到了利用光氧化还原催化和金属光氧化还原催化，在温和反应条件下实现这一转化的策略。2015年，Macmillan团队首次报道了有机和光氧化还原催化联合使用实现烯丙位C−H键直接芳基化的反应。（如图1）该反应以环己烯和1,4-二氰基苯为底物，在铱光催化剂、硫醇有机催化剂和无机碱的作用下，于丙酮中在可见光照射下进行。Macmillan提出，该反应通过烯丙基自由基与芳基自由基阴离子的自由基偶联步骤形成C−C键。然而，2022年的一项机制研究提出，该反应可能通过烯烃捕获自由基阴离子，然后通过氢原子转移（HAT）步骤形成产物。
图片来源：ACS Catal.
为了澄清这一机制争议，本研究利用环己烯-4,4,5,5-d4作为机制探针，结合氢/氘（kH/kD）同位素效应实验和密度泛函理论（DFT）计算，对反应路径进行详细解析。作者研究发现，自由基阴离子捕获-HAT机制在该反应中并不发挥作用。实验kH/kD研究和DFT计算结果强烈支持通过不可逆HAT生成烯丙基自由基，然后进行区域选择性决定的自由基偶联机制。由此，作者提供了强有力的证据，支持最初提出的自由基偶联机制是该反应的主要途径。本研究旨在通过多种物理有机实验手段，包括氘标记实验、竞争同位素效应测定、DFT和Marcus理论计算以及产物分析，解决光氧化还原催化烯丙位sp3-C-H芳基化反应的机制冲突。我们设计了一个简单的同位素标记实验，利用商品化的环己烯-4,4,5,5-d4（1-d4）作为探针。如果自由基偶联途径（机制A）是主要操作机制，则会生成一个位于氘原子附近的烯丙基自由基（4-d4）。基于计算的平衡同位素效应（EIE），作者预计生成的烯丙基自由基在碳原子上的自由基特性将稍微偏向于与CH2相邻的碳原子。因此，自由基偶联将生成两种不同的区域异构产物3-d4和3′-d4，它们可以通过烯烃碳原子相对于氘标记的位置来区分。另一方面，如果捕获自由基阴离子机制（机制B）是主要操作机制，自由基阴离子将直接添加到烯烃上，然后通过氢原子转移形成单一产物3′-d4，其中烯烃总是形成在氘标记的碳原子旁边。作者团队进行了三次1-d4与1,4-二氰基苯的反应，并通过闪烁色谱分离得到烯丙位芳基化产物。结合1H、2H和13C NMR分析，确认在所有实验中均形成了3-d4和3′-d4的47:53比例。这一发现排除了机制B作为唯一操作机制的可能性，并且实验产物比例与机制A的预测比例高度一致，强烈支持了最初提出的自由基偶联机制。本研究通过综合利用多种实验和计算方法，成功解析了光氧化还原催化的烯丙位sp3-C-H芳基化反应的机制冲突。这不仅澄清了两个备受争议的机制之间的关系，更为未来的有机合成提供了重要的理论基础和实验依据。最后，本研究的方法和结论不仅限于特定的化学反应，还可以推广到其他涉及自由基中间体和光催化的反应体系。通过这种机制研究的范式，我们可以更好地理解和优化复杂的有机反应，从而推动化学合成科学的发展。
标题：Resolving Conflicting Mechanisms for Photoredox Allylic sp3-CH Arylation Using Deuterium-Labeling and Isotope Effects
作者：Anuradha Dagar, Tamal Das, Sharath Chandra Mallojjala, Jennifer S. Hirschi*, and Mathew J. Vetticatt*
链接：https://doi.org/10.1021/acscatal.4c01645
