C(sp³)–C(sp³)键构成了许多生物活性天然产物、药物和功能材料的骨架。研究表明，sp³杂化手性碳的较高丰度与药物发现中改进的效力、选择性和可专利性密切相关。因此，开发能够同时形成C(sp³)–C(sp³)键并控制立体化学的高效方法一直是合成化学中长期关注的课题。然而，实现相邻完全取代碳立体中心的非对映和对映选择性构建仍然是一个艰巨的挑战，这主要是由于空间位阻增加导致的不利热力学和动力学效应。

图1 构建完全取代立体中心的挑战以及导致生成无环相邻四取代立体中心的仿生不对称曼尼希反应的发展

中山大学翁江、鲁桂联合南方科技大学余沛源等研究者报告了一种仿生铜/方酰胺协同催化策略，用于挑战性的无环酮亚胺和α-取代β-酮酯之间的不对称曼尼希反应。获得了具有相邻无环四取代立体中心的高度功能化曼尼希加合物，并表现出良好的产率和优异的立体选择性（高达>19:1 dr和99% ee）。这些对映体纯产物的多功能性通过其具有完全非对映控制的多样化转化得到进一步凸显。机理研究和DFT计算支持了铜和方酰胺在底物活化和立体选择性控制中的新型协同作用。

图2 对照实验和机理研究

总之，受II类醛缩酶的启发，该项研究开发了一种仿生铜-方酰胺协同催化策略用于不对称曼尼希反应，实现了在无环系统中便捷地构建相邻四取代立体中心。利用无环酮亚胺和空间位阻的α-取代β-酮酯作为挑战性曼尼希底物，成功合成了具有相邻无环四取代立体中心的高度功能化氨基酸衍生物，并具有优异的非对映和对映选择性（高达>19:1 dr和99% ee）。初步机理研究和DFT计算表明，该策略的成功归因于铜盐和叔胺-方酰胺有机催化剂的协同作用，这些作用对于底物活化和立体选择性控制至关重要。

Zhu, WR., Ouyang, ZL., Du, X. et al. Accessing acyclic vicinal tetrasubstituted stereocenters via biomimetic Cu/squaramide cooperative catalysed asymmetric Mannich reactions. Nat Commun 16 8896 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-63919-9