基于逆傅克反应策略的合成苯并呋喃酮类化合物新方法

由于叔丁基碳正离子的强稳定性，叔丁基苯在酸作用下常会发生掉叔丁基现象。吉首大学的唐石教授课题组基于这一现象发展了一种合成苯并呋喃酮类化合物的新方法，反应产率中等到优秀（DOI：10.1039/C9CC00294D)。

苯并呋喃酮是一类十分重要的有机骨架单元，广泛应用于医药（尤其是抗艾滋病和抗肿瘤）、农药和材料化学中。其经典的合成方法主要是以2-羟基苯乙酸或其衍生物为起始原料经分子内酯化反应获取得到。过渡金属Pd催化烯基或烯丙基苯酚的分子内Reppe型环羰基化反应和Au催化的炔基芳基醚氧化环化反应对构建苯并呋喃酮这一化合物又提供了另一合成途径。但是，以上两种方法通常存在反应过程繁琐、条件苛刻或者需要昂贵的金属催化剂等缺点。

对亚甲基苯醌(p-QMs)因自身结构的独特性，存在中性和两性共振体，通常作为迈克尔受体广泛用于1,6-共轭加成反应中，从而制备一些苯酚类活性分子。

在很多报道中，对于叔丁基苯类化合物，常会发生脱叔丁基的反应，因此叔丁基在保护基化学中应用很多，这是由于叔丁基碳正离子稳定性好，在酸性条件下容易进行逆傅-克反应。早在1976年，Tashiro等人就发现以当量的无水AlCl₃可以脱去取代苯酚的叔丁基，但这类化学自此无人研究。另外，过渡金属催化的C-C键活化是目前的热门研究领域之一，同时也极具挑战性。目前，过渡金属催化（主要是Rh、Ir）已经实现了相对惰性的C-C键功能化和断裂，并且得到了多官能化骨架的分子。与Rh或Ir比较，廉价铜作催化剂具有巨大的潜在经济优势和良好的可操作性，但是公开报道的例子很少。

基于逆傅克反应策略，吉首大学唐石教授课题组以偶氮二异丁腈(AIBN)、H₂O和对亚甲基苯醌(p-QMs)为底物，在CuI的催化下，“一锅法”构建了含氰基苯并呋喃-2-酮产物，实现了p-QMs的双官能团化反应。

该反应底物适用范围广，各类取代官能基团（如-F、-CF₃、-Cl、-Br等）和芳香杂环（吡啶、噻吩）都能以中等到优秀收率得到相应的目标产物。该反应只需要1.5当量AIBN就能实现中等到优秀的收率，可见该反应异丁氰自由基利用效率十分高。

该反应可以放大至克级规模，而且可以构建含苯并呋喃类骨架的一些复杂生物活性分子。

基于一些机理实验和DFT计算验证，提出了可能的机理：首先，高温或Cu催化AIBN裂解放出N₂和异丁氰自由基。Cuⁿ⁺和底物1a结合形成A，A与异丁氰自由基1,6-共轭加成得到自由基阳离子B。可能在Zn/H₂O的作用下，通过逆Friedel-Crafts反应脱去叔丁基生成烷基-铜复合物C。然后，复合物C与异丁氰自由基结合得到D中间体。经历一个自由基交叉偶联历程，复合物D中异丁氰基部分直接与Cu连接形成中间体E，其中涉及到一个Cu⁽ⁿ⁺¹⁾⁺/Cuⁿ⁺的单电子转移过程。最后，氰基插入/环化和水解，得到目标产物3a，Cuⁿ⁺被还原继续进入下一个催化循环。