研究背景
异噁唑结构单元存在于众多天然产物和药物中，氮丙啶异噁唑通常又可作为合成异噁唑的重要前体。同时，环丙烷结构因其结构上的张力，反应活性本来就很高；在硝基和酯基这类吸电子的存在下，它的性质更加活泼。在 Lewis 酸或者过渡金属催化下，含有硝基和酯基的环丙烷化合物易重排产生环状硝酸酯（cyclic nitronates），从而可以进一步发生环加成反应得到异噁唑。但遗憾的是这样的环加成并没有被充分开发。1972 年，Kinugasa 和 Hashimoto 报道了 Lewis 酸催化的环加成反应获得氮杂环丁烷化合物的方法1。然而，实际情况下，由于 C3 位的酯基造成的空间效应，四元环无法生成（图 1）。
▲ | 图 1. Lewis 酸催化环加成反应。图片来源：Organic Chemistry Frontiers。 |
本文详情
近日，来自印度罗帕耳技术学院化学系的 Parbal Banerjee 课题组使用“连环计”，在 Lewis 酸催化下，硝基取代的环丙烷先进行分子内重排，再与末端炔基发生[3+2]环加成，最后重排得到氮丙啶异噁唑结构（图 1）。首先作者优化两个反应的条件。对于硝基取代环丙烷分子内重排反应（图 2 左），经过对 Lewis 酸、反应时间和溶剂等条件的筛选后，作者得到了最优的反应条件：30% 催化剂当量的 Yb(OTf)3 作为 Lewis 酸，以 DCM 作为溶剂，室温下反应 10 小时后得到环状硝酸酯 2a，产率达到 80%。在获得环状硝酸酯后，作者探索其与末端芳基炔烃[3+2]环加成-重排反应（图 2 右）。末端芳基炔烃达到 10 当量，在 150 摄氏度条件下反应 22 个小时后，作者以 70% 的产率得到最终产物氮丙啶异噁唑 4aa。值得一提的是，只需要在第一步反应体系中加入芳基炔烃并升温即可反应，不需要移除溶剂 DCM 和 Lewis 酸催化剂 Yb(OTf)3，实现一锅法串联反应，两步反应的总产率达 68%。
▲ | 图 2. 反应条件优化。图片来源：Organic Chemistry Frontiers。 |
在得到最优反应条件后，作者便拓展底物（图 3 左）。首先作者研究底物环丙烷单元的取代基。对位取代的烷基（甲基和叔丁基）、卤素（氟、氯和溴）以及萘环、并环取代的反应结果皆相当理想。但 1,3,5-三甲基取代的苯基存在下，作者并没有得到最终的产物，原因可能是邻位甲基的位阻作用。然后作者对芳基炔烃的芳基结构进行拓展。对位取代的甲基、甲氧基和卤素都高产率地得到相应产物，只有硝基取代时没有反应。此外，作者将芳基炔换成 α,β-不饱和酯（图 3 右），取得截然不同的产物 6。经分离后，作者发现产物具有区域和立体选择性，得到非对映异构体。
▲ | 图 3. 底物拓展。图片来源：Organic Chemistry Frontiers。 |
之后作者研究反应机理（图 4）。在硝基和酯基的 O 与 Lewis 酸络合下，硝基取代的环丙烷化合物发生重排开环反应，先得到环状硝酸酯 2。该环状硝酸酯与末端芳基炔烃发生[3+2]环加成得到并环中间体 B。最后 B 经过重排得到氮丙啶异噁唑化合物 4（图 4a）。而环状硝酸酯与不饱和酯发生环加成反应并不会接着重排，最终产物就是异噁唑-异噁唑并环产物。值得一提的是，该反应的区域选择性似乎与常理相反。按照电子效应分析，不饱和酯的 α 位是带部分负电荷（δ-）；而 β 位带部分正电荷（δ+），应与硝酸酯中带负电的 O 结合。但实验结果却与分析相反。作者猜想空间效应的影响占主导地位，即 -CO2Me 基团与 -CO2Me 基团会发生空间上的排斥。
▲ | 图 4. 反应机理。图片来源：Organic Chemistry Frontiers。 |
最后为了验证反应的实用性，作者将氮丙啶异噁唑在 Pd/C 催化下与氢气反应，得到异噁唑（图 5）。
▲ | 图 5. 合成应用。图片来源：Organic Chemistry Frontiers。 |
总结
本文介绍了一种 Lewis 酸催化分子间重排-环加成串联反应。正如前文所说，异噁唑在生物活性分子中占有重要地位。该方法为合成异噁唑类化合物提供了一种新型、方便和高效的途径。该反应支持一锅法，不需要将产物移出体系即可下一步反应。笔者认为，这一便利性是该方法最大的特点。
但该方法也存在着瑕疵。立体专一的硝基取代环丙烷结构并不具备普适性，制备这一底物的结构就需要费不小的功夫。尽管如此，该反应也不失为一个方便、具有启发意义的研究成果。
参考文献
论文信息
Cascade intramolecular rearrangement/cycloaddition of nitrocyclopropane carboxylates with alkynes/alkenes: access to uncommon bi(hetero)cyclic systems
Rohit Kumar Varshnaya, Priyanka Singh, Navpreet Kaur and Prabal Banerjee*（印度理工学院）
Org. Chem. Front., 2021, Advance Article
http://doi.org/10.1039/D0QO01535K
