甲基是小分子药物里面常见的基团，它可以改变分子的构象，改善药物的溶解性，增强代谢稳定性及生物活性，这种效应被称为“甲基效应”。因为“甲基效应”的存在，发展高效的甲基化反应以及绿色甲基化试剂是有机合成化学的重要目标。在含有甲基的药物分子中，2,6-二甲基取代芳烃是常见的结构，在2018年销售额前200的小分子药物里面就有6种药物的有效成分含有该结构。过渡金属催化的偶联反应和C-H键甲基化反应是向芳环引入甲基常用的方法。但是现有的这些反应存在一些问题，如使用的甲基化试剂毒性较高或者不便于操作，C─H键甲基化反应依赖于导向基的存在，绝大多数反应只能实现导向基邻位甲基化。

同济大学化学科学与工程学院张扬会教授课题组一直致力于研究碳、碳-环钯配合物的有机反应。碳、碳-环钯配合物具有特殊的结构和独特的反应活性，可以用来发展新颖且有实用价值的有机反应。近日，该课题组报道了基于碳、碳-环钯配合物的高效芳烃甲基化反应，相关研究成果“Pd-Catalyzed ipso,meta-Dimethylation of ortho-Substituted Iodoarenes via a Base-Controlled C–H Activation Cascade with Dimethyl Carbonate as the Methyl Source”以Communication形式发表在国际化学领域最重要学术期刊Journal of the American Chemical Society（《美国化学会志》）上。

该反应使用环境友好的碳酸二甲酯为甲基源，在钯催化下，实现了2-碘苯甲醚衍生物在碘原子的原位以及间位的甲基化。碳酸二甲酯价格低廉、使用方便且不产生有害化学废物，是理想的甲基化试剂。该反应首次在偶联反应以及C─H键甲基化反应中使用碳酸二甲酯作为甲基源。意义在于反应中可以使用无机碱调控产物的形成：碳酸钾做碱，得到的2,6-二甲基苯甲醚；醋酸钾做碱，得到的则是甲基取代的2,3-二氢苯并呋喃。反应中涉及到多重C(sp3)─H键活化，并形成多根C─C键，特别是C(sp3)─H键的偶联，是一类新颖的串联反应。反应中形成的2,6-二甲基苯酚和2,3-二氢苯并呋喃不仅是重要的有机合成中间体，还广泛存在于生物活性分子和功能材料分子中。该研究发展的方法从易于制备的2-碘苯甲醚底物出发，以串联反应的方式，提供了一种简便高效的获取这两类化合物的方法。

张扬会教授为通讯作者，化学科学与工程学院博士研究生吴卓为第一作者。该项研究工作获得了国家自然科学基金项目的资助。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c13057

来源：同济大学