线粒体过氧化氢在饮食诱导的线粒体稳态改变与神经肽分泌之间的联系

导读

线粒体在新陈代谢和神经递质释放的信号产生中起着关键作用，但线粒体产生的ROS在调节神经分泌中的作用尚未被描述。在这里，作者展示了源自轴突线粒体(MtH2O2)的内源性过氧化氢起信号提示的作用，选择性地调节线虫一对中间神经元(AIY)分泌FMRFamide相关神经肽(FLP-1)。作者发现，药理学或遗传操作增加mth2o2水平导致FLP-1分泌增加，而FLP-1分泌依赖于ROS失变、线粒体钙内流和钙无关的PKC家族成员PKC-1的半胱氨酸磺酰化。线粒体H2O2诱导的FLP-1分泌激活远端组织中的氧化应激反应转录因子SKN-1/Nrf2，保护动物免受ROS介导的毒性。AIY神经元的线粒体H2O2水平、FLP-1分泌和SKN-1活性可通过暴露于不同的细菌食物来源进行快速和可逆的调节。这些结果揭示了mtH2O2在饮食诱导的线粒体稳态改变与神经肽分泌之间的联系，这是以前未见报道的作用。

论文ID

题目：Mitochondrial hydrogen peroxide positively regulates neuropeptide secretion during diet-induced activation of the oxidative stress response

译名：线粒体过氧化氢对饮食诱导的氧化应激反应激活过程中神经肽分泌的正向调节

期刊：NATURE COMMUNICATIONS

IF：12.121

发表时间：2021.4.16

通讯作者单位:南加州大学

DOI号：https://doi.org/10.1038/s41467-021-22561-x

主要内容

NRF2及其线虫同源基因SKN-1是进化上保守的转录因子，是抗氧化反应的主要调节因子，控制抗氧化酶在氧化应激下的表达。NRF2和SKN-1由自主产生细胞的ROS激活，也可以由邻近神经元氧化应激产生的ROS非自主激活。为了确定SKN-1激活的神经元控制机制，作者首先试图确定促进抗氧化反应的神经元信号。胡桃醌是一种自然产生的线粒体毒素，可产生超氧阴离子自由基，胡桃醌治疗线虫可提高活性氧水平，并激活依赖SKN-1的抗氧化反应。胡桃醌急性治疗4h后对成人的毒性较轻，SKN-1的缺失显著增加了胡桃醌治疗的毒性。作者发现，经典神经递质乙酰胆碱(UNC-17/VChAT)、γ-氨基丁酸(UNC-25/GAD)或谷氨酸(EAT-4/VGAT)或生物胺5-羟色胺(TPH-1/TPH)、多巴胺(CAT-2/TH)或章鱼胺(TDC-1/DDC或TBH-1/DBH)生物合成或分泌受损的突变体在胡桃醌处理后表现出类似的存活。然而，神经肽生物合成受损(EGL-3/PC2、egl21/CPE或SBT-1/7B2)或分泌受损(PKC-1/PKC)的突变体在胡桃醌治疗后存活率显著降低。EGL-3编码前激素转换酶2，它在DCV中执行神经肽前体成熟为生物活性肽的第一步切割。在含有胡桃醌的培养基中培养的egl-3突变体与野生型对照相比，在所有研究时间点的存活率都显著降低。EGL-3突变体在暴露于SKN-1激活的氧化剂硫柳汞或亚砷酸钠后存活率也降低，但对热应激引起的毒性不敏感。

图一：神经性FLP-1信号促进SKN-1介导的肠道抗氧化反应

作者推测，如果FLP-1的功能是激活抗氧化反应，那么AIY分泌的FLP-1可能受mtROS自身的调节。为了监测AIY中的ROS水平，作者使用了H2O2传感器Hyper，这是一种双重比率测量传感器，可以在低至0.1μM的H2O2水平下增加荧光。以线粒体为靶标的AIY(Pttx-3：：Mito-hyper)在轴突中采用了与线粒体标记Tomm-20：：mCherry共存的点状荧光模式。核桃素处理10分钟使mito超点状荧光强度增加2.5倍，而不改变TOMM-20::mCherry强度。SOD-2编码神经元线粒体超氧化物歧化酶2(SOD2)，将超氧阴离子转化为H2O2。sod-2突变体的mito超点状荧光强度与野生型对照相似。然而，核桃素处理不能增加sod-2突变体的mito超荧光强度。这些结果证实了线粒体H2O2是线粒体H2O2的特异性感受器，并表明胡桃醌处理通过SOD-2歧化超氧化物歧化提高了AIY轴突线粒体H2O2的水平。